151054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin származékok előállítására
3 151054 4 mázva kiindulási anyagként közvetlenül a termék brómhidrátját nyerjük a reakcióelegyből. Eljárásunk igen jól alkalmazható olyan vegyületek előállításánál, amelyeknél R jelentése metil- vagy etil-csoport, R1 jelentése metil és X jelentése klór, vagy bróm. A vegyületek egy része új; hasznos farmakológiai tulajdonságaik révén a gyógyászatban kerülhetnek felhasználásra, pl. analgetikumként, illetve spazmolitikumként. így új vegyület pl. az l-(p-klór-fenetil)-2--metil - 6,7-dietoxi - li2,3,4-tetrahidroizokinolin, amely az ugyancsak új, pl. metilbromiddal képezett megfelelő dihidroizokinolin-származék kvaterner sójából állítható elő a találmányunk szerinti módszerrel. Ez utóbbi vegyület előállításának kiindulási anyaga az l-(p-klór-fenetil) - 6,7-dietoxi-3,4-dihidroizokinolin bázis, illetőleg annak sói önmagukban új anyagok, amelyeket a kémiai irodalom eddig nem ismertetett. Analgetikus, illetőleg spazmolitikus hatással rendelkeznek. A bázis előállítása úgy történhet, hogy 3,4-dietoxi-fenil - etilamint és p-klór-fenil - propionsavat kondenzálva a megfelelő savamidot állítjuk elő, majd az ily módon nyert III képletű új vegyületet vízelvonószer jelenlétében, előnyösen foszforoxikloriddal, oldószeres közegben, gyűrűzárva állítjuk elő a IV képletű új dihidroizokinolin bázist. A találmányunk szerint előállított termékek önmagukban ismert módszerekkel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékekké készíthetők ki, kívánt esetben csúsztató, vivő, kötő, adalékanyagok hozzáadása után, tabletta, drazsé, porkeverék, injekciós oldatok, kúp. kapszula, stb. formájában. A vegyületek kombinálhatók antipiretikumokkal, analgetikumokkal, antiflogisztikumokkal, és spazmolitikumokkal. Orális alkalmazás esetén 3 cg-os tabletták előállítása ajánlatos. Az injekciós oldatokból ampullánként 2—6 cg-os dózisok előnyösek. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 34 g l-(p-klór-fenetil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin metilbromidot 200 ml 96%-os dium katalizátor jelenlétében (8% palládiumot alkoholban oldunk és 5 g csontszenes pallátartalmaz) hidrogénezzük, 30—35 C°-on, 8—10 att. nyomáson. 1 óra múlva az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a 10 C°-ra hűtött elegyből kiszűrjük a hófehér kristályos terméket. 31 g l-(p-klór-fenetil) - 2-metil - 6,7-dimetoxi-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin - brómhidrátot nyerünk. Op.: 109—112 C°. 24 g fenti módon előállított brómhidrátot 100 ml vízben 50 C°-on oldva vizes ammóniumhidroxid oldattal állítjuk elő a szabad bázist. A meleg oldatból a bázis kezdetben olajosan válik ki, majd igen gyorsan kristályosodik. A fehér kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. A termék 19,3 g l-(p-klór-fenetil)-2-metil-6,7--dimetoxi - 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin. -, Op.: 107—109 C°. 10 g bázist 30 ml absz. alkoholban és 4 ml 5 cc HCl-ben felvév» visszafolyó hűtő alatt melegítve feloldunk. Az oldatból lehűtve kristályos formában válik ki a .sósavas só. 10,5 g Hp-klór-fenetil) - 2-metil - 6,7-dimetoxi-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin-klórhidrátot nyerünk. Op.: 10 104—105 C°. A példa kiindulási anyagaként alkalmazott kvaterner sót a következőképpen állíthatjuk elő: 32,9 g l-(p-klór-fenetil) - 6,7-dimetoxi-3,4-di-15 hidroizokinolint (Op.: 84—85 C°) 150 ml acetonban oldunk szobahőfokon, majd a szűrt oldathoz 30 ml acetonos metilbromid oldatot öntünk (0;50 g metilbromid ml-ként). Mintegy 20 órai állás után a kivált kvaterner só kris-20 tályait szűrjük, és 15 ml acetonnal mossuk. A termék 40,4 g l-(p-klór-fenetil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin - metilbromid. A termék aceton-alkohol (9:1) elegyéből átkristályosítható. Op.: 101—102,5 C°. 25 Halványsárga, tűszerű kristályos anyag, amely alkoholban jól, acetonban gyengén oldódik, benzolban oldhatatlan. 2. 34,2 g l-(p-klóf-fenetil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidroizokinolin - metilbromidot (Op.: 141—142 30 C°) 200 ml 96%-os etanolban oldunk és 5 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. 30^—40 C°-on és 5—10 att-án hidrogénezve az elméleti hidrogénmennyiséget mintegy 1,5 óra alatt veszi fel. 35 A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyről az oldószert lehajtjuk, majd a maradékot 60 ml vízben forrón oldjuk és szűrés után az oldatot lehűtjük. További hűtés hatására 30,5 g l-(p-klór-fenetil)-2-meül-6.7-dietoxi-l,2,3,4-tet-40 rahidroizokinolin-brómhidrát kristályosodik ki. Op.: 59—61 C°; vízből átkristályosítva az op.: 61—63 C°. Fehér kristályos anyag, melyből szobahőfokon 1%-os vizes oldat készíthető. Szerves 45 oldószerekben igen jól oldódik. A brómhidrát vizes oldatából kicsapott l-(p-klór-fenetil)-2-metil-'6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin bázis 35 C°-on olvadó, szerves oldószerekben jól oldódó, vízben oldhatatlan 50 anyag, melyből különböző savakkal sók képezhetők. A fenti termék alapanyagaként szolgáló kvaterner sót a következőképpen állíthatjuk elő: 73,1 g 3,4-dietoxi - feniletilamin és 64,6 g 55 p-klór-fenilpropionsav elegyét megömlesztjük és további 4—5 g sav hozzáadagolásával az elegy pH-értékét 5,6—6,8-ra állítjuk. Az ömledéket 2—2,5 órán át 165—170 C°-on tartva A keletkező vizet kidesztilláljuk, majd az öm-60 ledéket lehűtve 35Ü ml aceton hozzáadásával kristályosítjuk a terméket. 120 g béta-(p-klór-fenil) - propionsav - 3,4-dietoxi - feniletilamidot nyerünk. A fehér kristályos anyag 119—120 C°-on olvad. Az anyalúg feldolgozásával to-65 vábbi 13 g anyag nyerhető. 2
