151023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyszer előállítására
9 Tengerimalacon a 0,5 n kénsav spry belélegeztetésével kiváltott köhögést csillapítja. Ha tásos adag ED50 = 23 (13—52) mg/kg per os adagolva. A hatás mintegy 3 órán keresztül tart. 5 Macskán Domenjoz módszere szerint vizsgálva 60 mg/kg Intranarconnal előidézett narkózisban a nervus laryngeus superior ingerlésével köhögést előidézve szintén kimutatható a termék köhögéscsillapító hatása, 2—í5 mg/kg 1° adagban intravénásán adva. A hatás tartama 5—6 perc. Nyúlon mérve, a légzésszámot és térfogatot 50 mg/kg per os adott adag nem befolyásolja. Izolált tengerimalac bélen Magnus módszerével vizsgálva, gyenge görcsoldó hatást 15 mutat: 2Xl'0~~5 koncentrációban gátolja a carbamylcholinnal előidézett görcsöt. Chloralose-uretánnal altatott macskán és patkányon 1—2 mg/kg i. v. adagolva mintegy 1 percig tartó vérnyomássüllyedést okoz, amit 20 atropinnal vagy antihisztaminnal nem lehet kivédeni. Éterrel altatott patkányon i. v. adagolva kivédi a 60 másodperccel később ugyancsak i. v. beadott 3 E/kg Gladuitrinnel ikváltott coronaria-szűkületet (EKG-val vizsgálva). 25 Hatásos adagja ennél a tesztnél ED50 = 3,0 (2,19—4,11) mg/kg. Macska és nyúl Langendorff készítményen 50—1Ö0 y adagban fokozza a coronaria-átáramlást. (2:—3 percig tartó., 50— 100%-os átáramlásfokozódást okoz.) Hasonló" 30 módszerrel vizsgálva a „Sergontin" is ilyen mértékben hat. A termék tehát coronariatágító, értágító és köhögéscsillapító hatással rendelkezik. 15. 0,03 g y,y-bisz-i(4-nitrofenil)-propilamint 35 és 3,6 g acetofenont 75 ml benzolban egy órán át forralunk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, 200 ml metanolban oldjuk a maradékot, majd a képződött Schiff-bázist részletekben 1 g nátriumborohid- 43 riddel redukáljuk. A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, 50 ml víz hozzáadása után éterrel extraháljuk, bepároljuk, majd a maradékot absz. etilalkoholban feloldjuk és sósavas alkohollal sót képzünk. A termék 9,7 g kristályos 45 N-[l-fenilHetil-(l)]-l,l-bisz-[4-nitrofenil} - propil-(3)-amin-hidroklorid. Op.: 237 C°. Analízis: N% = 6,31 Számított: N% = 6,55 50 16. 6,02 g y,y-bisz-(4-nitrofenil) - propilamint és 2,96 g benzilacetont 50 ml benzolban vízfürdőn forralunk egy órán át. A benzolt csökken- • tett nyomáson lehajtjuk, a mardékot 70 ml 55 metilalkoholban és 0,8 ml vízben feloldjuk, majd 0,6 g nátriumborohidridet adagolunk be részletekben. Az oldat kb. 40 C°-ra felmelegszik. A beadagolás után a reakcióelegyet még egy óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 60 majd sósavval pH-3-ig savanyítunk. Vákuumban bepároljuk kb. 15 ml-re, majd 15 ml 1:1 alkohol-éter elegyet adunk az oldathoz, mire az anyag kristályosodni kezd. Jégszekrényben állni hagyjuk, másnap leszívatjuk. így 5,6 g 65 10 színtelen kristályos N-[l-fenil-butil-(3)]-l,l-bisz~(4-mtrofenil)-prcpil-(3)-amin-hidrokloridot nyerünk. Op.: 170—171 C°. Alkoholból átkristályosítva az op.: 180 C°-ra emelkedik. Analízis: C% = 63,64 H% = 6,19 Számított: C% = 63,89 H»/0 = 6,00 A vegyület 4 mg/kg dózisban coronariatágító hatású 0,5—1 mg/kg-os dózisban a macska vérnyomását 30—50 Hg/mm-rel csökkenti. Izolált bélen 5,10~5 koncentrációban oldja az acetilkolin, báriumklorid és hisztamin által előidézett görcsöt, 20 mg/kg dózisban köhögéscsillapító hatású (tengerimalacon). Toxicitás DL50 = 25 mg/kg i. v. egéren. 17. 6,02 g y,y-bisz-(4-nitrofenil)-propilamint és 1,97 g ciklohexanont 50 ml benzolban vízfürdőn forralunk egy órán át. A benzolt csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot 70 ml metilalkohol és 0,8 ml víz elegyében feloldjuk, majd részletekben 0,6 g nátriumborohidridet adunk hozzá. Az oldat kb. 50 C°-ra felmelegszik; a beadagolás után még 30 percig állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, majd éterrel kirázzuk (összesen 40 ml éter). Az étert nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot (5 g olaj) 1,57 g maleinsav és 20 ml absz. alkohol oldatával felmelegítjük. Lehűléskor színtelen kristályok válnak ki. A termék 4,98 g N-ciklohexil-l,l-bisz-(4-nitrof enil) - propil-(3)-amin - hidrogénmaleát. Op.: 198—199 C°. Alkoholból átkristályosítva az op.: 206 C°-ra emelkedik. Analízis: N% = 8,32 Számított: N°/0 = 8,41 18. 6,02 y,y-bisz-(4-nitrofenil)-propilamint és 2,68 g fenilacetont 50 ml benzolban vízfürdőn forralunk egy órán át. A benzolt csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot 70 ml metilalkoholban és 0,8 ml vízben feloldjuk, majd 0,5 g nátriumborohidridet adagolunk be részletekben. (Az anyag kb. 40 C°~ra felmelegszik.) Beadagolás után még 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet, ezután bepároljuk, majd a mardékot 20 ml absz. etilalkoholban feloldjuk és absz. alkoholos sósavval (60 ml 13%-os oldat) erősen megsavanyítjuk. Azonnal kristályos csapadék válik le. A termék 6,9 g N-[l-fenil-propil-(2)]-l,l-bisz^(4-nitrofenil)-propil-(3)-amin-hidroklorid. Op.: 235 C°. Analízis: N<y0 = 9,09 C°/o = 63,50 H% = 5,33 Számított: N% = 9,21 C% = 63,19 H% = 5.72 5
