151023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyszer előállítására
151023 lizátorként Raney-nikkel, palládiumot vagy platinát alkalmazhatunk és a reakciót szerves oldószer jelenlétében, előnyösen alkoholos közegben végezzük el. Elvégezhetjük a redukciót naszeens hidrogén segítségével is, pl. nátrium- 5 amalgámmal, vagy nátriummal alkoholos közegben. A katalitikus hidrogénezéshez oldószerként etilacetátot, dioxánt, tetrahidrofuránt is felhasználhatunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 26—80 C°. 10 A reakcióterméket a szokásos módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből, a komplex fémhidrid megbontása, ill. adott esetben a katalizátor kiszűrése után. 15 Fenti eljárással a termékeket szabad bázis formájában, vagy savakkal alkotott sóik alakjában nyerhetjük. Mind a bázisból, mind a közvetlenül nyert sókból előállíthatjuk a termék szerves vagy szervetlen savakkal képezett olyan 20 sóit, amelyek biológiai és oldhatósági tulajdonságai a kívánt alkalmazási területnek fokozott mértékben felelnek meg. Így előállítható pl. a termékek maleinsavas, ecetsavas, tej savas, glukonsavas, citromsavas, aszkorbinsavas vagy 25 borkősavas sója, ill. az ásványi savakkal, pl. kénsavval, sósavval, brómhidrogénsavval, foszforsvval, stb. alkotott sók. Az eljárásunkkal előállított termékek közül gyógyászati szempontból kiemelkedő hatást mutatnak az N-[l-feniletil^(l)-l,l-bisz-4-dialkilaminof enil] - propil-(3)-amin - származékok, ill. azok sói. A találmányunk szerint előállított vegyületeket a gyógyszergyártásban ismert módszerek segítségével a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké szerelhetjük ki, a szabad bázis, vagy előnyösen valamely savval alkotott sója formájában, tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, kúp, injekciós készítmény szuszpenzió, vagy oldat alakjában, esetleges adalékanyagok hozzáadása után. Így a vegyületeket perorális, parenterális, vagy rektális formában alkalmazható készítményekké alakíthatjuk. Az adalékanyagok a gyógyszergyártásban ismert csúsztató-, vivő-, töltő-, színező-, ízanyagok, emulgeáló- és stabilizálószerek, ill. hígítószerek stb. lehetnek. Parenterális alkalmazásra a vegyületeket, ill. azok sóit vizes, vagy a szervezetre nézve ártalmatlan egyéb oldószerben ol- 5o dat vagy szuszpenzió formájában állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti vegyületek igen alkalmasak kombinált készítmények előállítására, amelyekhez további aktív anyagokat adunk, j-Aktív adalékanyagként alkalmazhatunk trankvillánsokat, fájdalomcsillapítókat, altatókat, reszérpinhatású anyagokat, vagy értágító hatású vegyületeket stb. A találmányunk szerint előállított vegyülete- eo ket különösen perolális adagolásban, tabletták formájában célszerű alkalmazni, embergyógyászati célra 3 mg/kg-os adagokban. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. 65 30 35 40 45 Példák: 1. a) 10,5 g y,y-bisz-(4-dietila!minofenil)-propilamint és 3,60 g aoetofenont 40 ml metanolban szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az oldatot hidráló autoklávba visszük és 10—15 atm. nyomáson 50 C°-on csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor szűrése és az oldat bepárlása után 13,4 g termék marad vissza, amelyet 40 ml absz. etanolban oldunk. 45 ml 13% sósavat tartalmazó sósavas absz. etanol és 60 ml etilacetát hozzáadása után fehér kristályos formában 15,1 g N-[l-fenil-etil-(l)]-l,l-bisz-(4-dietilamino - fenil)-propiH3)-amin trihidrokloridot nyerünk. Op.: 247 C° (bomlás). Analízis: C% = 6'5,48 H% = 8,12 N<>/0 = 7,63 Számított: C% = 65,65 H% = 8,17 N%, = 7,41 ,1. b) Az 1. a) példa módszerével reagáltatunk 881,4 g propilaminszármazékot és 29,30 g acetofenont. A katalizátor szűrése és az oldat bepárlása után visszamaradó 105,7 g bepáiiási maradékot 680 ml 96%-os etilalkoholban feloldunk, az oldatot szűrjük, majd 230 ml n. sósavoldatot adunk hozzá. Fehér kristályos anyag válik le. Egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, majd leszűrjük, 96%-os alkohollal mossuk. 77,2 g terméket nyerünk. Op.: 238— 239 C°. A sót etilalkoholból történő átkristályosítás útján tisztítjuk. A termék 62,5 g tiszta N-[l-feniletil-(l)] - 1,1-bisz- (4-dietilaminofenil)-propil-(3)-amin-hidroklorid. Op.: 240 C°. Analízis: Számított: C% = 75,23 H% = 8,98 N% = 8,47 C% = 75,34 H% = 8,97 N% = 8,50 A farmakológiai vizsgálat a következő eredményeket adta: A toxicitás egéren DL50 = 55 mg/kg i. v. Vazopresszinnel okozott koronáriaszűkület esetében elektrokardiográffal regisztrálva patkányon megállapítható a vegyület koronáriatágító hatása (ED50 = 5 mg/kg i. v.). A vegyület 1 mg/kg dózisban 1 percig 30 Hgmm-rel süllyeszti az altatott macska vérnyomását. A tengerimalacon 0,5 n kénsav spray belélegeztetésével előidézett köhögést az anyag gátolja.; ED50 = 9,4 mg/kg s. c. (a gátlás kritériuma, ha az állatok 3 percen belül nem köhögnek). Domenjoz módszerével macskán vizsgálva 1 mg/kg adagban mutat köhögéscsillapító hatást. A vegyület nem rendelkezik légzéstérfogatcsökkentő hatással (ellentétben kodeinnel, amely már 8 mg/kg s, c. adagokban 2
