150960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-izoxazolin-3-onok előállítására
2 150.960 sen jól bevált klinikai kísérletekben, krónikusdegeneratív betegségek, pl. spondilartrózis és gonartrozis (csigolyaizület-gyulladás és térdizületgyulladás) rohamok gyógyszereként, mert a jó terápiás hatást gyakorlatilag semmiféle káros mellékhatás nem kíséri. Az eljárásunk szerinti új vegyületeket pl. olyan készítmények alakjában lehet gyógyszerként felhasználni, amelyek az új hatóanyagot enterális, parenterális vagy topikális alkalmazásra való gyógyászati, szerves vagy szervetlen vivőanyaggal elegyítve tartalmazzák. Vivőanyagként tekintetbe jöhetnek olyan anyagok mint pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumstearát, sikpor, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilglikolok, vazelin, koleszterin vagy egyéb gyógyszervivő anyag. Az új gyógyszerkészítményeket pl. tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek alakjában, vagy folyékony állapotban oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában lehet előállítani. Sterilizálhatok is és/vagy adalékanyagokat, pl. konzerváló-, állandósító-, nedvesítő- vagy emulgálószert, az ozmózis nyomás megváltoztatására sókat vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. Terápiás szempontból értékes hozzáadott anyagokat, pl. helyi érzéstelenítőszereket is tartalmazhatnak. Az új készítményeket önmagukban ismert módszerekkel lehet előállítani. A találmányt a következő példákban írjuk le: 1. példa: 400 ml abszolút éterben szuszpendált 39 g N-fenilaceioacet-hidroxámsavhoz keverés közben és nedvesség kizárásával 0—5 C°-on (jégfürdő hűtéssel) lassanként 60 g bórtrifluoridéterátot csepegtetünk. Tiszta oldat keletkezik, amelyben elég gyorsan ismét kristályok válnak ki. IV2 óra hoszsza*: keverjük, majd kb. 20' óra hosszat '0—3 C°-on állni hagyjuk. A kivált CioHgNC^-BFa komplexet felc.arabolva leszűrhetjük, kevés abszolút éterrel mossuk és ezután jeges vízzel elbontjuk. De lehet úgyis dolgozni, hogy az összes komplexet tartalmazó reakciótömeget kb. 300 g olyan jég-víz elegyre öntjük, amelyben 120 g vízmentes nátriumacetát van oldva. Az egészet 100 ml kloroformmal alaposan összekeverjük, a vizes réteget elválasztjuk és 100 ml éterrel kivonjuk. Az egyesített szerves rétegeket gyorsan és erőteljesen kirázzuk kétszer 100—100 ml hideg 2 n nátriumhidroxid-oldattal, hogy így eltávolítsuk a nemciklizált hidroxámsavat. 1001 ml vízzel, majd 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfátal szárítjuk és bepároljuk. A világos, olajszerű maradék 23 g nyers 2-fenil-5-metil-4-izoxazolin-3-onból áll. Tisztítására azonos menynyiségű meleg benzollal vesszük fel, szűrjük, 0 C°-ra hűtjük és annyi petrolétert adunk hozzá, hogy másik réteg kezdjen kiválni. Ezt a keveréket mintegy —20 C°-ra lehűtve kikristályosítjuk. Állandóan —15 C° és —20 C° között tartva lassan még adunk hozzá petrolétert, összesen kb. 400 ml-t. A kristályokat leszűrjük, kevés hideg petroléterrel mossuk, kb. 20 C°-on vákuumban szárítjuk és így 21 g színtelen, 33—36 C° olvadáspontú kristályokat' kapunk. Második tisztításra ezeket benzolban oldhatjuk és 20 g I aktivitású alumíniumoxid oszlopon szűrjük vagy metanolvízből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. Az analitikai tisztaságú vegyület 35—36 C°-on olvad. Nagyvákuumban bomlás nélkül desztillálható kis mennyiségben; forrpont ja 0,06 mm nyomáson kb. 110 C°. 160 C° felett azonban az új vegyület 91 C° olvadáspontú izomerjévé alakul át. Parenterális gyógyászati célra az új vegyületet tízszeres mennyiségű propilénglikol/víz 1 : 1 arányú elegyében oldva lehet alkalmazni. A 60 g bórtrifluoridéterát helyett kondenzálószerként pl. 23,4 g klórszulfonsav és 100 rfjil abszolút éter elegyét is alkalmazhatjuk. A klórszulfonsavat lassanként hozzákeverjük a jól hűtött abszolút éterhez a kondenzálás megkezdése előtt. A kiindulási anyagként alkalmazott hidroxámsavat a következőképpen kaphatjuk meg: 21,8 g N-fenilhidroxilamint a nedvesség kizárása közben 100 ml abszolút benzollal és egy csepp piridint tartalmazó 70 ml abszolút éterrel elkeverjük. Egy óra alatt hozzáadagolunk 0'—5 C°-on 20 ml abszolút benzolban oldott 17 g diketont. Egy éjszakán át 0 C-on állni hagyjuk. A kristályos csapadékot szívással leszűrve és hideg benzollal mosva 25 g tiszta N-fenil-acetoacethidroxám-savat kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek 124—125 C°-on olvadnak. Az új vegyület alkoholos oldata vas(IIl)-klorid hozzáadására élénk vörösre színeződik. Ugyanezt a hidroxámsavat az acetecetsav etilénketál káliumsójából is előállíthatjuk úgy, hogy ezt hidegen oxalilkloriddal acetecetsavklorid etilénketállá alakítjuk és ez utóbbit abszolút éterrel 0 C°-on két ekvivalens mennyiségű N-fenil-hidroxilaminnal reagáltatjuk. Az így kapott N-f enil-iacetoacethidroxámsav etilénketált savas hidrolizálással N-fenil-acetoacethidoroxámsavvá alakítjuk vagy 3 mol bórtrifluoridéteráttal közvetlenül intramolekulárisan kondenzálhatjuk 2-fenilJ 5-metil-4-izoxazoIin-3-onná. 2. példa: 60 g klórhidrogéngázzal telített jégecet és 4,5 g vízmentes cinkklorid elegyéhez 8—10 C°-on keverés közben 3 g N-f enil - acetoacethidroxámsavat adunk. Egy óra alatt kevés kristály válik ki. Kb. 300 g jég-víz keverékre öntjük és 200 ml éterrel és 30 ml kloroformmal keverjük el. A vizes réteg különválása után 2 n nátriumhidroxid oldattal savmentessé mossuk és tovább dolgozzuk fel az 1. példa szerint, 1,5 g tiszta 2-fenil-5-metil-4-izoxazolin-3-ont kapunk. 3. példa: 10 g N-'(p-tolil)-acetoacet hidroxámsavat 300 ml abszolút éterben az 1. példában leírt módszer segítségével 13,7 g bórtrifluoridéteráttal ciklizáljuk. A nyers termék benzolos oldatát alumíniumoxiddal tisztítva és benzol/petroléterből átkristályosítva, 56,5—57,ö C° olvadáspontú 2-(p-tolil)-5--metil-4-izoxazolin-3-ont kapunk. A kiindulási anyagként alkalmazott hidroxámsavat p-tolilhidroxilaminból diketénnel acilezve
