150956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos amidok előállítására

2 150.956 Az észterképzésre felhasznált sav lehet pl. ecetsav, propiorsav, krotonsav, dimetilkarbaminsav, dietilkarbaminsav, benzoasav, para-klórbenzoesav, triklór-benzoesav, 3,4,6-trimetoxibenzoesav, 3,4,5--trietoxibenzoesav, dimetilamino-benzoesav, fahéjsav, 3,4,5-trimetoxi fahéjsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, mandulasav, fenilpropionsav, ciklopentilpropionsav, difenilecetsav, p-klór-difenilecetsav, dicikiohexilecetsav, dinaftilecetsav, benzilsav. alfa-beta-difenil-borostyánkősav, 3,4,5-tri-tercierbutil-benzoesav, veratrumsav, mkotinsav és hasonlók, illetve reakcióképes származékaik. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket, melyek maguk is új termékek, úgy állíthatjuk elő, hogy a csatolt rajz szerinti III általános képletü amidokat valamely a csatolt rajz szerinti IV általános képletű piperazin származékkal pl. N-beta-oxietilpiperazin, N-beta-oxipropilpiperazin, N-gamma-oxietilpiperazin, stb. reagáltatjuk, ahol Y jelentése valamely reakcióképes észtermaradék, pl. halogénatom, kénsavészter, foszforsavészter, ill. alifás vagy aromás szulfonsavészter maradék. E reakciót célszerűen valamely a reakció szempontjából indifferens oldószerben, pl. aromás szénhidrogénben, acetonban, stb. szobahőmérsékleten vagy hevítés közben végezhetjük, esetenként savmegkötő szer alkalmazása mellett, mely a IV általános képletű piperazin származék feleslege is lehet. b) Valamely a csatolt rajz szerinti V általános képletű vegyületet valamely Y—X—O—CO—R általános képletű észterrel kondenzáljuk. E reakciót ugyanúgy vitelezhetjük ki, mint azt fentebb a) alatt a II általános képletű kiindulási vegyületek előállításánál ismertettük. c) Valamely III általános képletű (lásd a) alatt!) heterociklusos amidot valamely a csatolt rajz szerinti VI általános képletű piperazin származékkal reagáltatunk. E! reakciót ugyanúgy vitelezhetjük ki, mint azt fentebb a) alatt a II általános képletű kiindulási vegyületek előállításánál ismertettük. d) Valamely a csatolt rajz szerinti VII általános képletű heterociklusos vegyületet, valamely a csatolt rajz szerinti VIII általános képletű piperazin származékkal reagáltatunk. E reakciót célszerűen a komponensek indifferens oldószerben, pl. aromás szénhidrogénekben való reagáltatásával esetenként hevítés közben végezzük. E reakciónál alkalikus kondenzálószereket pl. nátriumamid, NasO stb. is alkalmazhatunk. Az a), b), c), d) alatt felsorolt vegyületekben a betű szimbólumok, valamint a benzolgyűrűk esetleges helyettesítői megegyeznek az I képlettel kapcsolatban mondottakkal. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag bázis formájában továbbá nem toxikus savakkal képzett sóikká (pl. klórhidrát, szulfát, foszfát, etánszulfonát, fumarát, maleát, szukcinát, tartarát, aszkorbát, stb.), vagy önmagában ismert módon előállított kvaterner vegyületeikké alakítva alkalmazhatjuk. A találmányt anélkül, hogy azt a leírt példákra korlátoznánk, a következőkben szemléltetjük. 1. példa: 10 g 5{N)-klóracetíil-immodibenzilt 100 ml acetonban oldunk s 12 g N-beta-oxietil-piperazint adunk hozzá. Éjszakai állás után a kivált N-beta-oxietil-piperazin-klőrhidrátot leszívatjuk s az acetonos oldatot vízzel 500' ml-re hígítjuk.. Az oldatból az acetont vízfürdőn vákuumdesztillációval kiűzzük, mialatt fokozatos csapadékkiválás jelentkezik, Ezt leszívatva s metiletilketonnal átkristályosítva 105—107 C°-on olvadó 5(N)-(4'-)beta-oxietil)-piperazinil-l'-(acetil-iminod;ibenzilt nyerünk. E vegyület 10 g-ját 100' ml diklóretánban oldjuk s 20% fölöslegű 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot adunk hozzá. Éjszakai szobahőmérsékleten való állás után az oldatot vizes nátriumhidrokarbonát oldattal, majd vízzel kirázzuk, nátriumszulfáton megszárítjuk s a diklóretánt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó 5(N)-{4'(beta-oxietil)-piperazinil-r)-acetiliminodibenziI-3",4",5"-trimetoxibenzoesav észtert, absz. alkoholos oldatban difumaráttá alakítjuk. O. p.: 190—192 C°. 2. példa: 10 g 5(N)-beta-brómpropionil-iminodibenzilt 100 ml. abs. benzolban 10 g N-beta-oxietilpiperazinnal 6 órán át forralunk. A. kivált N-beta-oxietilpiperazin-brómhidrátot elkülönítve a benzolos oldatot 15%-os vizes borkősavoldattal extraháljuk. A vizes kivonatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk s a kiváló terméket kloroformmal felvesszük. Az oldószer" lepárlása után visszamaradó nyers 5(N)-beta-(4'-(beta'-oxietil) - piperazinil-r)-propionil-iminodibenzil abs. alkoholos oldatból leválasztott difumarátja 170—175 C°-on bomlik. E difumarátot vízben szuszpendáljuk s a káliumkarbonáttal meglúgosított elegyet diklóretánnal extraháljuk. A megszárított diklóretános fázist 20%-os feleslegű 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloriddal elegyítjük s a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. A kapott 5(N)-beta (4'-(beta'-oxietil)-piperazinil-r)-propionil - iminodibenzil - 3",4",5'-trimetoxibenzoesavészter difumarátja 160—165 C°-on bomlik. 3. példa: 10 g 5(N)-klóracetil-iminodibenzilt 100 ml acetonban oldunk s 10 g N-beta-oxipropil-piperazint adunk hozzá, éjszakai állás után a kivált N-beta-oxipropil-piperazin-kilórhidrátot leszívatjuk s az acetonos oldatot vízzel 500 ml-re hígítjuk. Az oldatból az acetont vízfürdőn vákuumdesztillációval kiűzzük, mialatt szirupszerű kiválás jelentkezik. Ezt kloroformmal felvesszük, majd az oldószer lepárlása után kapott nyers 5(N)-(4'-(beta-oxipropil)-piperazinil-l')-acetil-iminodibenzilt abs. alkoholos oldatban difumaráttá alakítjuk. .O. p.: 175— 180 C°. 6 g fenti vegyületet vízben szuszpendálunk s a káliumkarbonáttal meglúgosított elegyet diklóretánnal oldódásig rázzuk. Az elkülönített diklóretános fázist vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk s 20% feleslegű 3,4,5-trimetoxibenzoilkloriddal elegyítjük. Éjszakai szobahőmérsékleten való állás után nátriumhidrokarbonát oldattal, majd vízzel kirázzuk és a nátriumszulfáton megszárított diklóretános oldatot vákuumban le-