150950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás steril p-amino-szalicilsav-nátriumsó és ebből steril infúziós oldat előállítására

2 150.950 tani, és ebből kell az infúziós oldatot aszeptikus körülmények között steril, pirogén anyagoktól mentes vízből elkészíteni akár a felhasználás helyén, akár megfelelő módszerrel iparszerűen. Ez esetben, is igen lényeges körülmény az, hogy az oldatkészítésre felhasznált steril PAS—Na. igen tiszta legyen. A kristályos PAS—NA sterilezését az ismert eljárások általában etilén oxiddal végzik (1.055.759. sz. és 1.058.221. sz. NSZK, valamint 2.891.838. sz. USA szabadalmak). E kezelés nemcsak az etilénoxid mérgező és robbanásveszélyes volta, hanem a kényelmetlen kezelhetőség miatt is előnytelen. A nagymennyiségű anyag kezelése ugyanis kellő starilezési hatásfokkal csak igen vékony rétegben oldható meg, ami az eljárás hely- és berendezésigényét nagymértékben megnöveli. Az előbbiekből adódóan megfelelő, állóképes és káros mellékhatásoktól mentes infúziós oldat előálilíthatósága érdekében kettős feladat oldandó meg: — Igen nagy tisztaságú, 'bomlástermékektől maximálisan mentes, steril PAS—Na előállítása. — A steril PAS—N a-ból iparszerűen is kivitelezhető eljárással, a bomlás kiküszöbölése mellett, állóképes infúziós oldat előállítása. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy viszonylag egyszerű eljárással igen nagy tisztaságú steril PAS—Na állítható elő, ha nyers PAS—Na-ot pirogén anyagoktól mentes víz és pirogén anyagoktól mentes, vízzel elegyedő alifás alkohol keverékében oldunk, az oldathoz csekély mennyiségű nátriumditiotiiíot adunk, igen tiszta nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidrogénkarbonáttal pH-ját 8 körüli értékre állítjuk, majd nagytisztaságú derítőszénnel derítjük, indifferens gázatmoszférában szélmentesre szűrjük, alkoholtartalmának egy részét atmoszférikus nyomáson, másik részét csökkentett nyomáson lepároljuk, mindaddig, míg az oldatban a kristályképződés 'megindul. Az oldatot, amely a víz mellett csekély mennyiségű alifás alkoholt is tartalmaz, steril körülményeket biztosítva lehűlni hagyjuk, a kivált kristályokat steril körülmények között szűrjük, pirogén anyagoktól mentes alifás alkohollal mossuk, majd steril körülmények között szárítjuk. Eljárásunk kivitelezése során csak a bevitt PAS'—Na egy részét nyerjük ki igen tiszta és steril állopatban. A PAS—Na visszamaradt részén kívül szennyezéseket és kevés alifás alkoholt tartalmazó anyalúgot, valamint az alkoholos mosófolyadékot a nem steril PAS—Na gyártás 'folyamatába viszünk be és ismert módon dolgozzuk fel. Eljárásunk jelentős előnye az ismert eljárásokhoz képest az, hogy nemcsak steril, hanem a káros szennyezésektől gyakorlatilag mentes terméket szolgáltat. Az igen nagyfokú, csaknem elméleti tisztaságot azon felismerésünk alapján sikerült elérnünk, hogy lúgos oldatban a kísérő szennyezések oldhatósága a PAS'—Na oldhatóságához képest jelentősen megnő s így ezek kristályosításkor az anyalúgban maradnak. A teljes tisztaság elérését ezen kívül még azzal is biztosítjuk, hogy a bevitt PAS—Na-nak csak egy részét — mintegy 50—60%-át — nyerjük ki steril és nagy tisztaságú termék alakjában, s így azzal, hogy a kevésbé oldható PAS—Na-ből jelentős mennyiség marad az anyalúgban, teljesen kizárjuk a jobban oldódó szennyezések egyidejű kiválásának lehetőségét. A bepárlás során a kristályosítandó oldatban hagyott csekély mennyiségű alifás alkohol ugyancsak a káros szennyezések oldatbantartását van hivatva fokozottan biztosítani. Azt találtuk továbbá, hogy az előbbiekben leírt találmányunk szerinti eljárással nyert kiváló minőségű, steril PAS—Na-ból stabil infúziós oldat készíthető, ha pirogén anyagoktól mentes, hővel sterilezett desztillált vízből, a hősterilezés alatt melegen, majd lehűlésig a levegőt pirogallol oldatban mosott mtrogénárammal kiűzzük, az így előkészített vízben nitrogénáram alatt literenként 0,5—1,0 g steril, analitikai tisztaságú nátriumditionitot oldunk, az így kapott oldatban a találmányunk szerinti eljárással előállított nagy tisztaságú, steril PAS—Na-ot aszeptikus körülmények betartása mellett, nitrogénáram alatt beoldjuk, ezt követőleg analitikai tisztaságú nátriumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát steril, szűrt oldatával a pll-t 7,1—8,0 közötti értékre állítjuk be, nitrogénatmoszférában szálmentesre szűrünk s a kapott oldatot a kívánt adagokba aszeptikus körülmények között letöltjük. Az így nyert infúziós oldat a vizsgálatok szerint sterilnek és pirogén anyagoktól mentesnek bizonyult; m-aminofenolt 0,002 g/l körüli mennyiségben tartalmazott; színtelen volt és 140 órán keresztül 60 C°-on tartva csak alig észrevehetően színeződött el. így tehát szemben az ismert eljárásokkal, a találmány szerinti eljárás az összes fontos követelményeknek megfelelő infúziós oldat előállítását teszi lehetővé. Eljárásunk egyik jelentős előnye az is, hogy miután hősterilezést nem alkalmazunk, nemcsak hogy kizárjuk a káros melléktermékek keletkezésének lehetőségét, hanem lehetővé válik az infúziós oldat kiszereléséhez üveg helyett termoplasztikus műanyagokból készült, előnyösebben gyártható, szállítható és tárolható edények használata. Oldatkészítési eljárásunk kidolgozását a következő felismerések tették lehetővé: — Megállapítottuk, hogy steril PAS—Na egyszerű oldásával steril, 'pirogénmentes desztillált vízben megfelelő stabilitású és tisztaságú infúziós oldat még aszeptikus körülmények között sem készíthető. —r Felismertük azt, hogy a levegő, illetve az oxigén a steril vízből gyakorlatilag teljesen eltávolítható melegen történő nitrogénbevezetéssel. —' Megállapítottuk az előbbi eljárásokban az oldatkészítés során használt derítőszén káros hatását és kiküszöböltük annak használatát. — Figyelembe vettük, hogy a stabilitás szempontjából az infúziós oldat pH-ját 7,1—8,0 közé kell beállítani. Találmányunk eljárás steril p-amino-szalicilsavnátriumsó előállítására, olymódon, hogy nyers p-ammo-szalicilsav-nátriumsót pirogén anyagoktól mentes víz és vízzel elegyedő alifás alkohol vagy alkoholok literenként 0,05'—1,5 g vegytiszta, nátriumditionitot tartalmazó elegyében oldunk, az oldat pH-ját vegytiszta nátriumkarboinát vagy .nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 8 körüli értékre állítjuk be, szénnel derítünk, indifferens gázatmoszférában szálmentesre szűrünk, a kapott