150933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinszármazékok előállítására

2 150.933 arányban alkalmazhatók, előnyös azonban, ha a formaldehid és a CH-savas vegyület feleslegben kerül alkalmazásra. 3. Valamely (IV) általános képletű, megfelelően helyettesített ft), oj-dihalogén-pentánt valamely (V) általános képletű, megfelelően helyettesített amino-alkil-származékkal reagáltatunk a csatolt rajz szerinti (C) reakcióvázlat szerint; az itt szereplő általános képletekben Rí, R2 és R?, jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A reakciót a szokásos módon, előnyösen valamely szerves oldószer és valamely bázisos kondenzálószer, mint pl. nátriumkarbonát vagy dimetilamlin jelenlétében, előnyösen 50 C° és 150 C közötti hőmérsékleten folytathatják le. Olyan esetekben, amikor a (IV) általános képletben Rí alkil- vagy acilgyököt jelent, ezt adott esetben utólagos alkilezés ill. acilezés útján is bevihetjük a szokásos módszerekkel az olyan (I) képletű vegyületbe, amelynek képletében az Rí hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárással nyert tercier piperidin-hidrohalogenideket adott esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át egyéb nemtoxikus anionokat tartalmazó addíciós sókká, mint pl. szulfáttá, metánszulfonáttá, tartaráttá. stb. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő új piperidin-származékok gyógyászati szempontból értékes termékek. E vegyületek erős központi analgetikus (fájdalomcsillapító) hatásukkal tűnnek ki; e hatás lényegesen kisebb fokú toxikusság mellett 5—15-szörösen felülmúlja a morfinét. Emellett e vegyületek lényegesen kisebb fokban mutatják a morfin egyéb kellemetlen mellékhatásait is; így pl. állatkísérletekben nem okoznak a patkányokon Sphinkter-görcsöt. Továbbá köhögés-ellenes hatásuk is felülmúlja a morfinét. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l-furfuril-4-(3'-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin. 23,3 g (0,10 mól) 4~(3'-hidroxifenii)-4-propionil-piperidinhez keverés közben hozzáadunk 12,6 g (0,15 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 13 g (0,10 mól) furfurilkloridot, majd ezt a keveréket 100 ml dimetilformamid és 250 ml absz. tetrahidrofurán elegyében 1 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldószerelegyet vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékot kb. 500 ml kloroformmal egy választótölcsérbe öblítjük és 3X300 ml vízzel mosva mentesítjük a szervetlen sóktól. A kloroformos oldatot azután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, A maradékként kapott 1-furfuril-4-(3'-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin aceton és ciklohexán elegyéből történő átkristályosítás után 116 C°-on olvad. A fenti vegyület hidrokloridjának előállítása cél; ából a kloroformos oldat maradékát kb. 300 ml etanolban oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük és szűrjük. Ezután alkoholos sósavoldatot adunk hozzá határozott savas reakcióig (pH = kb. 2), majd megzavarosodásig étert adunk az oldathoz. Megdörzsölés és hűtőszekrényben állás hatására a hidroklorid kikristályosodik, ezt leszívatjuk, megszárítjuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 27 g l-furfuril-4-(3'-hidroxif enil) - 4-propionil - piperidin- hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 77%-a), amely 192 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi hasonló vegyületeket is: 0,01 mól 4-(3'-hidroxifenil)-4-propionil-piperidinből 1,26 g {0,015 mól) nátriumhidrogén karbonát és 1,82 g (0,011 mól) tetrahidro - furfuril - bromid felhasználásával, 2i5 ml etanolban 72 óra hosszat történő visszacsepegő hűtő alatti hevítéssel, majd etanol és éter elegyéből való átkristályosítással 1,95 g 1-tetrahidro-furfuril-4'-(3'-hidroxifenil)-4--propionil-piperidin-hidrokloridot (az elméleti hozam 5'5%-a) kapunk, amely 144—146 C°-on olvad. 0,01 mól 4-(3'-hidroxifenil)-4-propionil-piperidinből 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 1,84 g (0,011 mól) 2-propoxi-etil-bromid felhasználásával, 25 ml etanolban visszacsepegő hűtő alatt 48 óra hosszat hevítve, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva 1,7 g l-(2"-propoxi-etil)-4--(3'-hidroxifenil-4-propionil-piperidin-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 49,5%-a), amelynek olvadáspontja 122 C°. 0,01 mól 4-(3'-hidroxifenil)-4-propionil-piperidinből 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 1,68 g (0,011 mól) etoxi-etil-bromid felhasználásával, 25 ml etanolban 24 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt hevítve, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva 1,5 g l-(2"-etoxi~etil)-4-(3'-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 44%-a), amelynek olvadáspontja 128 C°. 0,01 mól 4~(3'-hidroxifenil)-4-propionü-piperidinből 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 1,84 g (0,01 mól) l-bróm-2-etoxipropán felhasználásával, 25 ml etanolban 48 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt hevítve és alkohol-éter elegyből átkristályosítva 2,4 g l^(2"-etoxi-propíl)-4-(3'-hidroxif enil) - 4-propionil - piperidin - hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 69%-a), op. 157— 159 C°. 2.19 g (0,01 mól) 4-(3'-hidroxifenil)-4-acetil-piperidinből (op. 213 C°) 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 1,3 g (0,011 mól) furfurilklorid felhasználásával, 10 ml dimetilformamid és 25 ml tetrahidrofurán elegyében 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forralva, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva 2,2 g l-furfuril-4--:(3'-hidroxifenil) - 4-acetil-piperidin - hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 65,5%-a), amelynek olvadáspontja 194 C°. 2,47 g (0,01 mól) 4^(3'-hidroxifeml)-4-butiril-piperidinből (op. 178 C°) 1,23 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 1,3 g (0,011 mól) furfurilklorid felhasználásával, 10 ml dimetilformamid és 25 ml tetrahidrofurán elegyében 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forralva, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva 2,4 g l-furfuril-4-~(3'-hidroxifenil) - 4-butiril-piperidin-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 66%-a) kapunk, op. 213 C°. 2. példa: l-(5"-metilfurfuril)-4-(3'-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin4iidroklorid.