150912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására

2 150.912 A (II) általános képletnek *megfelélő új vegyületek az alábbi eljárásmódokkal állíthatók elő: a) Valamely, a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő kinolin-származékot — e képletben Y valamely reakcióképes atomot vagy csoportot, mint klóratomot, vagy fenoxi-gyököt jelent, míg Rj és R2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — valamely, a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletű vegyülettel —, amelyben A és n jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, a központi helyzetű heterociklusos gyűrű pedig egy vagy több 1—4 szénatomot tartalmazó alkilgyökkel helyettesítve is lehet — reagáltatunk. Ezt a reakciót valmely oldószerben vagy anélkül, kondenzálószer alkalmazásával vagy enélkül folytathatjuk le; előnyösen 120—250 C° hőmérsékleten dolgozunk valamely magas forrpontú szerves oldószer, mint aromás szénhidrogén, pl. xilol, amid, pl. dimetilformamid vagy pedig fenol jelenlétében. b) Valamely, a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő heterociklusos vegyület — amelyben n = 2 vagy 3, a szénatomok pedig egy vagy több alkilgyökkel helyettesítve is lehetnek — reagáltatása valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő kinolinszármazékkal — e képletben R hidrogénatomot vagy valamely, az aminocsoport átmeneti védelmére alkalmas és utólag könnyen eltávolítható csoportot, mint pl. 1—4 szénatomos alkanoilgyököt, benzoil- vagy benzilgyököt képvisel, X valamely reakcióképes észtermaradékot, mint halogénatomot kénsav- vagy szulfonsavészter-maradékot, pl. metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent, míg A, Rí és R2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A fenti kondenzációs reakciót előnyösen valamely szerves oldószer, mint aromás szénhidrogén, pl. toluol, amid, pl. dim-itilformamid vagy szulfoxid, pl. dimetilszulfoxid jelenlétében folytathatjuk le. A nitrogénatom átmeneti védelmére szolgáló csoportot a reakció után a szokásos módszerekkel távolíthatjuk el. c) Valamely, a csatolt rajz szerinti (VII) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben A, R, Rí, R2 és n jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, valamely, a már említett (VI) általános képletnek megfelelő vegyülettel kondenzáltatunk. A kondenzáció lefolytatása után az aminocsoport nitrogénatomjának átmeneti védelmére szolgáló csoportot a szokásos módszerekkel távolíthatjuk el. Ezt a reakciót előnyösen valamely, az aromás szénhidrogének vagy a ketonok csoportjába tartozó szerves oldószerben, az alkálifém-származékok és a tercier aminők csoportjába tartozó kondenzálószer jelenlétében folytathatjuk le, célszerűen az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket önmagukban ismert módszerek alkalmazásával alakíthatjuk át savakkal képezett addíciós sókká. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet valamely erre alkalmas oldószer, pl. valamely alkohol, éter, keton vagy pedig víz jelenlétében a kívánt savval reagáltatjuk; a képződött só (esetleg a reakcióelegy bepárlása után) leválik és szűrés vagy dekantálás útján elkülöníthető. A jelen pótszabadalom szerinti eljárással előállítható új termékek szintén gyulladásgátló, rheumaellenes, maláriaellenes és féregellenes hatásukkal tűnnek ki. Emellett ezek az új származékok is értékes amöba-ellenes hatásokat mutatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 16,3 g 4-klór-kinolint [előállítva C. Häuser és G. Reynolds, J. Org. Chem. 15, 1229 (1950) szerint], 10 g bisz-l,4-(3'-amino-propil)-piperazin, 55 g fenol és 0,2 ammóniumklorid elegyét 5 óra hosszat hevítjük 175 C° hőmérsékleten, keverés közben. Ezután a kapott reakcióterméket beleöntjük 500 ml víz és 10O ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe, majd szűrünk, a kapott szilárd terméket 80 ml víz és 20 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyével mozsárban eldörzsöljük, majd újból szűrünk, a csapadékot 900 ml vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott terméket 450 ml metanol és 50 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Szűrés és leszívatás után 15,9 g bisz,-l,4-[3'-(kinolil-4")-amino-propil]-piperazint kapunk, 210 C°-on olvadó fehér kristályos termék alakjában. 2. példa: 19,3 g 4-klór-6-metoxi-kinolin [előállítva V. Ramsey és L. Cretcher, Am. Soc. 69, 1659 (1947) szerint], 10 g bisz-l,4-(3'-amino-propü)-piperazin, 55 g fenol és 0,2 g ammóniumklorid elegyét keverés közben 5 óra hosszat hevítjük 185 C° hőmérsékleten. A továbbiakban az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, a terméket pedig 200 ml metanol, majd 100 ml dimetilformamid alkalmazásával kristályosítjuk át. Ily módon 10,5 g bisz-l,4-{3'-(6"-metoxi - kinolil - 4")-amino - propil]-piperaziht kapunk, 245 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában. 3. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, 10,8 g 4-klór-7-dimetilszulfamil-kinolin, 4 g bisz-l,4-(3'-amino-propil)-piperazin, 22 g fenol és 0,1 g ammóniumklorid elegyéből kiindulva. Ily módon, 65 ml dimetilformamidból történő átkristályosítás után 7,2 g bisz-l,4-[3'-(7"-dimetilszulfamil-kinolil-4")-amino-propil]-piperazint kapunk, 271 C°-on olvadó fehér kristályos termék alakjában. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő 4-klór - 7-dimetilszulf amil - kinolin előállítása az alábbi módon történik: 67 g 3-dimetilszulfamil-anilin és 76 g etil-etoximetilénmalonát elegyét 230 g difeniloxidban élénk forralással hevítjük, a képződő etanol ledesztillájlása közben. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 236