150911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trankvillizáló hatású diindolilmetán-származékok előállítására
2 150.911 A 3,3'-diindolmetán előállítására jó termeléssel mer...ő módszert ír le J. Thesing [Ber. 87, 692—699 (1954)], aki vizes közegben reagáltatott- 2 mól indolt 1 mól formaldehiddel 78—80 C°-on, Azt találtuk, hogy a 3,3'-diindolmetánnak az alábbi (I) ill. (II) általános képletű új N-terc-aminometil-származékai R R. \7 ,>/ ÁAMKÁ ,K- CHH3 CH„V I. II. II* — e képletekben R és R; hidrogénatomokat, azonos vagy különböző szénhidrogéngyököket, R2 és R3 egymással és a nitrogénatommal (esetleg egy további heteroatom közbezárásával) gyűrűt képező szénhidrogéngyököket, R4 és R s pedig hidrogénatomot vagy metilgyököt jelent — valamint ezek savakkal képezett addíciós sói a központi idegrendszert deprimáló ún. major trankvilláns hatással rendelkeznek. E hatás erőssége függ az R, Ki, R2, R3, R4 és R5 helyettesítők, de főleg az R és az Rí minőségétől. Ez utóbbiak gyöksúlyának növekedésével a hatás csökken. Legerősebb hatás érhető el akkor, ha az R és Rj egyaránt hidrogénatomot képvisel. A különböző tercier bázisok hatása egymástól csak kis mértékben különbözik. Az R4 és R5 helyén a metilcsoportot valószínűleg kedvezőtlenül befolyásolják a molekula térbeli elhelyezkedését, azért azok a vegyületek, amelyekben R4 és R5 metilcsoportok képvisel, gyengébb hatásúak, mint azok, amelyeken e helyeken hidrogénatomok állnak. A vázoltak alapján legerősebb trankvilláns hatású pl. az N,N'-di-(piperidinometil)-3,3'-ciiindolilmetán (R = Rí = H, R2R3N = piperidin és R4 = R5 = H), amely az eddig ismert trankvillizáló vegyületeknél erősebb és tartósabb hatású. Állatkísérleteken 20—30 mg/kg dózisban 50—70 órás nyugodtságot okoz, a test hőmérsékletét 34 28 C°-ra leszállítja. Ugyanilyen adagban patkányokon a feltételes reflexet 5—6 órás időtartamra 80—100%-osan felfüggeszti. Az (I) általános képletű vegyületek alábbi (l/a) képletű bisz-kvaternér sói l/a . 2 Hal' /-/ !/•. — ahol R6 rövidszénláncú alkilgyököt, Hal halogénatomot jelent, míg a többi általános jel jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — pl. az N,N'-dipiperidinometil-3,3'-diindolilmetándimetojodid, kurareszerű, de a kurarinét erősségben felülmúló hatást mutatnak. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely (III) általános képletű diindolilmetánt z R, B 0X1$ 111. — ahol R, Rí, R4 és R5 jelentése azonos a fentebbi meghatározás szerintivel —• formaldehiddel vagy formaldehidet leadó vegyülettel és valamely (IV) általános képletű gyűrűs szekundér aminnal R2 HN \ R3 — ahol R2 és R3 jelentése megegyezik az előbbi meghatározás szerintivel — vagy annak valamilyen sójával kondenzálunk, a Mannich-típusú reakciók szokásos körülményei között. A fenti reakciókhoz a (III) általános képletű 3,3'-diindolilmetánt vagy valamely származékát, pl. 2,2'-dimetil-3,3'-diindolilmetánt, dimetil-3,3'-diindolilmetánt stb., (IV) álalános képletű szekundér aminként pedig pl. piperidint, pirroiidint, morfolint stb. vagy ezek valamely sóját alkalmazhatjuk, az előállítani kívánt végtermék szerkezetének megfelelően. A kondenzáció formaldehid vagy paraformaldehid jelenlétében, szerves oldószerber. célszerűen alkoholos közegben, egyes esetekben metanol-etanol-víz elegyben történő néhány órai melegítéssel, célszerűen 0,001—-K),'01% KOH, mint katalizátor jelenlététben folytatható le. , Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál a diindolmetánt, a formaldehidet és a szekundér-amint célszerűen 1:2:2 mól-arányában, míg a (II) általános képletű vegyületek előállítására a fenti kiindulási vegyületeket 1:1:1 mólarányban alkalmazhatjuk. A kvaternér származékokat pl. valamely (I) általános képletű vegyület, mint N,N'-di-piperidinometil-3,3'-diindolilmetán és pl. metiljodid- (1:2 mol arányban) alkoholos közegben, célszerűen metanolban lefolytatott reakciója útján állíthatjuk elő.
