150909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin származékok előállítására

4 150.909 Mikro organizmus Legkisebb gátló koncentráció (mcg/ml) 1. 2. 3. Lactobacillus casei Bacterium ammoniagenes Aerobacter aerogenes Enscherichia coli Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Salmonella gallinarum Salmonella pullorum Klebsiella pneumoniae Neisseria gonorrhoeae Hemophilus influenzae Shigella sonnei Brucella bronehiseptica Malleomyces mallei Vibrio comma Pasteurella múltoddá Streptococcus adalactiae Mycobacterium 607 Mycobacterium berolinense Candida albicans Sarcina lutea A micrococcus pyogenes var. aureus-nak antibiotikummal szemben rezisztens törzsei: 376 * 400 ** * Rezisztens a tetraciklinnel: szemben 100 megérni alatti koncentráció esetén. ** Rezisztens a tetraciklinnel szemben 50 mcg/ml alatti koncentráció esetén. 0,78 25 100 < 0,19 0,78 12,5 3,12 6,3 >100 1,56 6,3 >100 12,5 100 >100 25,0 100 >100 3,12 12,5 >100 0,78 3,12 1100 1,56 6,3 >100 <0,19 0,78 12,5 < 0,19 0,09 6,25 3,12 3,12 — <0,19 0,19 6,25 0,39 3,12 25 <0.19 0,19 6,25 < 0,19 0,39 25 <0,19 — 12,5 <0,19 0,19 0,78 ^0,19 100 0,39 50 100 >ioo <0,19 —• 100 6,25 6,3 100 0,78 3,12 50 (50p) (P) A VII. és XI. szerkezeti képlet szerinti új 6-metilén-vegyületek a kiinduló vegyületekhez hasonlóan különböző összetételű készítményekben alkalmazhatók. Hasznosak az embergyógyászatban, gyógyszerként takarmányokban vagy mint növekedésserkentők az állatgyógyászatban és a mezőgazdaságban. A szóban forgó új vegyületek szokásos orális adagja az embergyógyászatban 0,1—>2 g naponta átlagos felnőtt részére. A termékekből kapszulákat vagy tablettákat állítanak elő, amelyek az aktivitástól függően 25—250 mg antibiotikumot tartalmaznak. Különféle hordozók alkalmazásával szuszpenziókat vagy oldatokat készíthetünk 5 és 125 mg/ml között változó koncentrációval. Parenterális: intramuszkuláris vagy intravénás alkalmazás esetében a napi adag 0,1—1,0 g körüli mennyiségre csökken. Intramuszkulárisan alkalmazhatók 50 és 100 mg/ml közötti koncentrációjú antibiotikum-oldatok. Intravénásán kb. 10 mg/ml antibiotikum-koncentrációjú izottónikus oldatokat alkalmaznak. Mindkét parenterális terméktípus célszerűen szilárd készítményként hozhatók forgalomba a felhasználáshoz való elkészítésre. A kezelőorvos természetesen minden esetben előírja a beteg számára szükséges adagot. Gyermekek általában kisebb adagokban használják. A találmány területéhez tartoznak elképzelés szerint a szóban forgó új amfoter tetraciklinek savnyú és bázikus sói is. Gyógyászatilag aktív tetraciklineknek gyógyászatilag elfogadható savakkal és lúgokkal alkotott sói alkalmasak kellő adagolásban ostyában való bevételre. A gyógyászatilag alkalmatlan savakkal és lúgokkal alkotott sók felhasználhatók a szóban forgó új tetraciklinek elválasztására és tisztítására, továbbá gyógyászatilag elfogadható sók előállítására; A következő példákat csak a találmány jobb megvilágítása céljából mutatjuk be; a találmány természetesen nem korlátozódik csupán ezekre, hanem számOiS változat lehetséges a találmány keretén belül a lefektetett elvek alapján. I. példa: lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklin dehalogénezése A vegyület 5 mg-ját feloldjuk 3 ml etanolban, és hozzáadjuk nátriumditionit frissen készült oldatát (20 mg 2 ml vízben). Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután elűzzük a metanolt, és butanollal extrahálunk. A butanolos kivonatot bekoncentrálva kapjuk a terméket, a 6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklint. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. Űgy is eljárhatunk, hogy tömény sósavat hozzáadva a vízből a hidrogénklorid-sót kristályosítjuk ki. A termék K. pneumoniaevel szemben kipróbálva legalább 1100 meg/mg oxitetraeiklin-aktivitást mutat. A termék R/ értéke 0,6 a következő rendszerben: mozgó fázis 20 : 3 toluol: piridin 4.2 pH-jú tompítóval telítve, álló fázis 4,2 pH-jú tompító (vizes)