150909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin származékok előállítására

150.909 5 és követi az oldószerfrontot a következő rendszerben: mozgó fázis álló fázis 20 :10 : 3 nitrometán: 3,5 pH-jú tompító kloroform : piridin (vizes) II. példa: 11 a-klór-6-metiléntetraciklinek dehalogénezésénél az I. példában leírt módon járunk el, és a következő termékeket nyerjük: 7-bróm-6-dezoxi-6-demetil-5-metiléntetraciklin, 7-klór-i

6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklin, ,5-hidroxi-6-dezoxi-6-demetü-6-metiléntetraciklin. Ezek ultraibolya és infravörös színképe egyezik az I. példában említettt termékével (az infravörös színképen hiányzik a karbonil abszorpció, mivel nem észlelhető maximum 5,7 /x-on vagy ennek közelében). III. példa: 6-metiléntetraciklin 200 mg lla-klór-6-metiléntetraciklin-hidrogénkloridot és 100 mg cinket 10 ml acetonban 15 percet át szobahőmérsékleten keverünk, ezután hozzáadunk 5 ml 5%-os sósavat. A keveréket leszűrjük, és az acetont elűzzük. A 6-metiléntetraciklinhidrogénklorid elválik a tömény reakciókeveréktől, és szűréssel kinyerhető. Ezt az eljárást megismételtük, oldószerként 5 ml sósavat és 5 ml acetont alkalmazva, és hasonló eredményekhez jutottunk. IV. példa: 6-metiléntetraciklin 250 mg lla-klór-6-metiléntetraciklin-hidrogénkloridot és 250 mg nátriumjodidot 25 ml acetonba visszacsepegő hűtő alatt 2 órán át forralunk. A reakciókeveréket lehűtve, szűrve és bepárolva nyerjük a terméket. V. példa: 6 -metiléntetr aciklin 250 g lla-klór-6-metiléntetraciklin-hidrogénkloridot 50 ml acetonban visszacsepegő hűtő alatt 24 órán át forralunk, a keveréket lehűtjük, szűrjük és vákuumban besűrítve nyerjük a 6-metiléntetraciklin-hidrogénkloridot. VI. példa: 6-metiléntetraciklin 1 g lla-bróm-6-metiléntetraciklin-hidrogénbromidot oldunk 20 ml vízben és keverés közben hozzáadunk 5 ml vízben oldott 320 mg káliumszulfitot. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és a terméket leszűrjük. VII. példa: i i 6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklin 50 g lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklin-hidrogénkloridot feloldunk 500 ml etilénglikolmonometiléterben, az oldatot jégfürdőn 4 C°-ra hűtjük és gyors keverés közben kb. 10 perc alatt 50 g cinkport adunk hozzá. A keverék hőmérséklete eközben 12 C°-ra emelkedik. Az adagolás befejeztével a hőmérséklet süllyedni kezd. Összesen 15 perc elteltével a cinket gyors szűréssel eltávolítjuk, és oldószerrel mossuk. A szüredékhez kb. 10 perc alatt 1 liter vizet adagolunk. Ekkor a termék cinkkomplexe keletkezik sárga iszap alakjában. Ezután az oldat pH-ját 10'%os vizes nátriumhidroxid-oldattal 6,8-ra állítjuk be. A keletkezett iszapot kb. 1,5 órán át jégfürdőben állni hagyjuk, majd szűrőre visszük. A nedves szűrőlepényt ezután 750 ml vízben elkeverjük, és tömény sósavat csepegtetünk bele, amíg tiszta oldatot nem kapunk. A tömény sósavnak kis feleslegben való hozzáadására a 6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraeiklin-hidrogénklorid csillogó kristályos tűk alakjában gyorsan kiválik. A terméket 1 óra állás után szűrőre visszük és szárítjuk. 37,8 g terméket kapunk. A termék 213,8— 214,2 C°-on olvad bomlás közben. VIII. példa: 6-dezoxi~6-demetil-6-metiléntetraciklin A 1 la-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklinből a klórt hatásos módon eltávolíthatjuk a következő vegyszerek alkalmazásával is, hogy 6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklint kapjunk: « fenilhidrazinacetát vizes oldata, ferroszulfát vizes oldata, nátriumformaldehidszulfoxilát, hipofoszforossav és palládium-fekete, vaspor dimetilformamidban, Raney-nikkel 50%-os vizes ecetsavban. IX. példa: 6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklin Egy millimól lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklinhez 25 ml metanolban hozzáadunk 100 mg szénre lecsapott ródiumot. A keveréket szobahőmérsékleten 1 atm nyomású hidrogéngázzal rázva addig hidrogénezzük, amíg félnem vett 1 mmól hidrogént. Az oldatot a katalizátorról leszűrve csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket éterrel mossuk, az étert dekantáljuk, a terméket szűrőre visszük és megszárítjuk; Az eljárás alkalmazásával a következő vegyületek állíthatók elő a megfelelő lla-halogénvegyületekből. Magától értetődik, hogy a nitrovegyületek e reakció során aminovegyületekké redukálódnak, és így 1 mmól-nál több hidrogént vesznek fel. 6-dezoxi-6-demetil-6-brómmetiléntetraciklin, 9-bróm-6-dezoxi-6-demetil-6-brómmetiléntetraciklin, 9-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklin, 7-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklin,