150909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin származékok előállítására

150.909 3 vegyületek esetében, amelyek kevésbé hajlamosak hidrogenolízisre és hidrogenolízises kezelésüket előnyös magasabb hőmérsékleten, pl. egészen 100 C-ig végezni. Ügy látszik, hogy a lla-fluorvegyületek esetét kivéve a hőmérséklet nem lényeges ebben a reakcióban, és a magas hőmérséklet (50 C°-ig) főleg arra szolgál, hogy a reakcióidőt megrövidítse. Az új lla-halogén-tetraciklinek csak gyenge biológiai aktivitást mutatnak kémcsőben (in vitro), ellentétben az élő szervezettel (Klebsiella pneumoniae) végzett vizsgálattal. A III., IV., V, VI., VIII, IX. és X. szerkezeti képletű vegyületek, amelyeket a továbbiakban fi-metilén-lla-halogéntetraciklineknek fogunk nevezni, közbülső termékek a megfelelő lla-dehalogén-, azaz 6-metiléntetraci'klmek (VI. és XI. szerkezeti képletű vegyületek) előállítása során. Bár ezeknek a vegyületeknek a szerkezete izomernek látszik az ismert 5a,6-anhidrotetraciklinek szerkezetével, mégis jelentősen eltérnek tőlük abban, hogy szélesebb az aktivitási spektrumuk mikroorganizmusfajokkal szemben, nagyobb az aktivitásuk adott mikroorganizmusokkal és főleg antibiotikumoknak ellenálló mikroorganizmusokkal szemben. A szóban forgó vegyületek továbbá megvédik az állatokat kórokozó szervezetekkel szemben, ez a tulajdonság pedig hiányzik a jól ismert 5a,6-anhidrovegyületeknél. A dehalogénezési reakciót a halogéneltávolításra használatos számoíS eljárás valamelyike szerint hajtjuk végre, kémiai és katalitikus módszerekkel egyaránt. A katalitikus redukciót elvégezhetjük pl. hidrogéngázzal való kezeléssel egy nemesfém katalizátor, pl. palládium vagy ródium felett atmoszférikustól 1000 atmoszféráig terjedő nyomáson 0 és 100 C° között. Alkalmazható többféle kémiai eljárás is. Az egyik eljárás szerint pl. alkáliditionittal redukálunk. A kiinduló vegyületet hozzáadjuk a kiválasztott ditionit vizes oldatához, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ugyanis ezt találtuk legalkalmasabbnak ehhez a reakcióhoz. A lla-halogén eltávolítására számbajövő további eljárások közül megemlítjük a következőket: a) híg vizes hidrogénjodid-oldattal történő kezelés, b) fémcinkkel történő kezelés egy proton-donor, pl. ecetsav jelenlétében, c) cinkporral történő kezelés közömbös oldószerben, d) nátriumjodiddal történő kezelés szerves oldószerben, majd a keletkezett jódvegyület kezelése fémcinkkel. A d) pont alatti művelet gyakran hatástalan marad, amennyiben az első reakció legfeljebb csak tökéletlenül játszódik le. Meglepő, hogy a lla-halogén-tetraciklinekből a halogén könnyen eltávolítható, ha a lla-halogén-vegyületet egy időben cinkkel és nátriumjodiddal kezeljük valamely közömbös oldószerben (előnyösen rövid szénláncú alkanolokban, pl. acetonban szobahőmérséklet és a forráspont között, amikor is a reagenseket az ekvivalens mennyiségtől kezdve ezer mólszázalékos vagy nagyobb feleslegben alkalmazzuk. A reakció visszacsepegő hűtő alatt forralva már 30 perc alatt teljesen végbemegy. A terméket a reakció befejezése után a reakciókeverék leszűrésével és bepárlásával kapjuk meg. A lla-halogén redukciós eltávolításának fent ismertetett körülményei között a nitrocsoportok aminocsoportokká redukálódnak és a VII. és XI. szerkezeti képlet szerinti aminoszármazékok keletkeznek. A lla-halogén-tetraciklinhemiketálnak a lla-halogén-6-metiléntetraciklinekké és ezekből 8-metilén-tetraciklinekké történő átalakítására előnyösen alkalmazhatók a lla-klőrtetraciklinhemiketálok, mivel ezek a vegyületek általában igen állandók, és a halogén belőlük könnyen eltávolítható. A lla-fluor-vegyületek kevésbé könnyen dehalogénezhetők. A lla-dehalogén-vegyületek, vagyis a 6-metiléntetraciklinek meglepően aktívak kémcsöves (in vitro) vizsgálatban igen sokféle kórokozó organizmussal szemben, és különösen hatékonyak antibiotikumoknak ellenálló mikroorganizmustörzsekkel szemben. A következő táblázatban összefoglaljuk a 6-metiléntetraciklin aktivitását számos kórokozó mikroorganizmussal szemben, beleértve antibiotikumoknak ellenálló törzseket is. A legkisebb gátló koncentrációt a jól ismert sorozatos hígítással határoztuk meg. A táblázatba belevettük a lla-klór-6-metiléntetraciklinnek és a 6-dezoxitetraciklinnék a legkisebb gátló koncentrációját is. Megjegyezzük, hogy a 6-metiléntetraciklinre vonatkozó legkisebb gátló koncentrációs értékek általában kisebbek, mint a 6-dezoxitetraciklin megfelelő értékei, ami nagyobb aktivitásra mutat, különösen a Micrococcus pyogenes var. aureus 400 törzzsel szemben, amely a tetraciklinnek ellenálló organizmus. I. táblázat 1. 6-metiléntetraciklin 2. 6-dezoxitetraciklin 3. lla-klőr-6-metiléntetraciklin Mikroorganizmus Legkisebb gátló koncentráció (mcg/ml) 1. 2. 3. Micrococcus pyogenes var. aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis Diplococcus pneumoniae Erysipelothr.'x rhusiopathiae Corynebacterium diphteriae Listeria monocytogenes Bacillus subtilis <0.19 <0,19 <0,19 <0,19 <0,19 0,78 0,19 <0,19 0,78 0,39 0.78 3,12 0,39 3,12 6,25 0,01 50 12,5 25 25 >100 25 3,12 (25p)