150897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású farnezil-ecetsavészterek előállítására

2 150.897 tinnamil-íarnezilacetát, és a propargil-farnezilacetát. A találmány szerinti vegyületek adagolása megfelelő gyógyászatban alkalmazott vivőanyagokkal, hordozókkal együtt történik. Parenterális alkalmazáskor a vegyületeket folyékony formában, pl. steril vízzel, sóoldattal, injektálható olajjal, pl. arakhisz olajjal, vagy valamely alkohollal vagy zsírsav glikolészterével, adott esetben alumíniumsztearát vagy egyéb emulgeáló- és szuszpendálőszerekkel együtt alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a vegyületeket tabletta, kapszula, ostya, szirup, elixirek vagy hasonlók formájában, használatos hatáserősítő adalékokkal, pl. tablettázószerekkel, vagy pedig folyékony oldatuk esetén ízesítő, konzerváló, édesítő és/vagy egyéb reagensekkel együtt alkalmazzuk. Helyi alkalmazás esetén a vivőanyaggal pl. zsírjellegű hidrofil kötőanyagokat tartalmazhat. Rektális alkalmazás esetén a vivőanyag valamely kúp-alapanyag, pl. kakaóvaj vagy valamely glicerid lehet. A vegyületek adagolási egységek alakjában kerülnek felhasználásra, minden adagolási egységben egy adag aktív hatóanyag, éspedig célszerűen 10—100 mg, valamely találmány szerinti vegyületféleség lehet. Az előnyösen alkalmazott adagolási egységek a találmány szerint tablettáik, kapszulák, kúpok vagy injektálható oldatost tartalmazó fiolák lehetnek. A találmány szerinti vegyületek előállítása különböző észterképzésre felhasznált reakció formájában történhet, pl. bármely következőkben felsorolt eljárás a találmány különböző kiviteli mód•jainak felel meg: 1. Valamely F — CH2

CO— X általános képletű vegyület reakciója valamely RY vegyülettel, mely képletekben F és R értelmezése fentebbiekkel egyező, X és Y pedig reakcióképes csoportokat jelentenek, melyek reakciója folyamán valamely F-CH2-OOOR általános képletű vegyület keletkezik. A továbbiak folyamán kiderül az, hogy a fenti reakció különböző párosítása vegyületpárokkal kivitelezhető, pl. a) esetében az F-CH2

—COOH vegyület savformájával és ROH vegyülettel; b) esetiben valamely szimmetrikus vagy vegyes F—CH2COOH sav anhidridjével és ROH vegyülettel; c) esetben az F—CH2COOH sav alakját és valamely Q-N2

diazoalifás vegyületet reagáltatunk, mely utóbbi esetben Q valamely alkilidéncsoportot jelent: d) esetben úgy járunk el, hogy az F—CH2

—COOH vegyület savhalogénjét reagáltatjuk valamely ROH vegyülettel; e) esetben az F—CH2—COOH sav sóját és valamely ROH vegyület reakcióképes származékát, pl. halogénjét, szulfonátját vagy szulfátját reagáltatjuk, végül f) esetben az F—CH2COOH

valamely észterét átészterezési reakció útján reakcióba visszük valamely ROH vegyülettel. A különböző típusú reakciókat részletesebben alábbiak folyamán ismertetjük: a) Ebben az esetben a farnezil-ecetsavat {vagyis X = OH) reagáltatjuk ROH vegyülettel >(Y = OH), mely képletben R jelentése fentebbiekkel egyező, előnyösen valamely észterezést elősegítő katalizátor, mint pl. kénsav, sósav, p-toluol-szulfosav, Lewis-sav, mint pl. bortrifluorid vagy cinkklorid jelenlétében. A reakció kivitelezését valamely inert oldószerben végezzük, mint pl. benzol, toluol, xilol vagy nitrobenzolban, amely vízzel azeotropot képez és a reakcióban keletkezett víz eltávolítását elősegíti. b) Ez esetiben a szimmetrikus farnezil-ecetsavanhidridet (X = aciloxi csoport F-COO, F = farnezilcsoport) vagy a farnezilecetsav egyes anhidridjeit (X = R'-COO; ha R' valamely szerves csoportot jelent) reagáltatjuk ROH vegyületekkel (vagyis Y = OH), amikor is R jelentése fentebbiekkel egyező. A reakció kivitelezésére adott esetben inert oldószert használhatunk fel, mint pl. valamely folyékony szénhidrogént, vagy "klórozott szénhidrogént, mint pl. beizolt, Loluolt, széntetrakloridot, tetraklóretánt stb., vagy valamely étert, pl. dietilétert, tetrahidrofuránt stb. Katalizátorok jelenléte elősegíti a reakciót, így pl. kénsavat vagy sósavat, Lewis-savat, mint bortrifluoridot vagy cinkkloridot, szervetlen bázikus jellegű anyagokat, mint pl. nátriumacetátot vagy tercier szerves bázisokat, mint piridint alkalmazhatunk. c) Ebben az esetben valamely Q • N2

általános képletű diazoalifás vegyületet, mint diazoalkánt, pl. diazometánt reagáltatunk farnezil-ecetsavval, célszerűen inert oldószer, mint éter, pl. dietiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Ebben a reakciófolyamatban X hidroxilesoportot, Y diazo-csoportot, Q pedig valamely alkilidén-csoportot jelent. d) Valamely savhalidet célszerűen a farnezilecetsav kloridját reagáltatjuk valamely ROII vegyülettel (R jelentése fentebbiekkel egyező). Előnyös, ha savmegkötőszert, mint pl. valamely tercier szerves bázist, mint trietilamint vagy dimetilanilint, vagy valamely heterociklusos bázist, mint piridint vagy kinolint vagy valamely bázikus jellegő szervetlen anyagot, mint alkálifém vagy alkáliföldfémkarbonátot, bikarbonátot, hidroxidét, pl, nátriumbikarbonátot vagy káliumkarbonátot vagy kálciumhidroxidet alkalmazunk. A reakció kivitelezését elősegíti, ha inert szerves oldószerek, pl. b) alatt felsorolt szerves oldószerek jelenlétében folytatjuk le. Gyakran lehetséges az is, hogy az ROH vegyületből vagy a szerves bázis oldószerből használunk felesleget, ha ez utóbbiak szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten folyékonyak. Ezen reakcióban X halogént, X pedig hidroxil-csoportot jelent. e) Ebben a reakciófajtában az ROH vegyületből kapott halogéneket, szulfátokat vagy szulfonátokat reagáltatunk a farnezil-ecetsav-sóival, pl. alkálifém vagy ezüst-sóival, célszerűen valamely tercier szerves bázis, mint pl. trietilamin, dimetilanilin piridin vagy kinolin jelenlétében. Előnyös, ha úgy járunk el, hogy a reakciót valamely inert oldószerben, oldatban vagy szuszpenzióban kivitelezzük, mint pl. benzolban, toluolban, hexánban stb., valamely éterben, mint pl. dietiléterben, dioxánban, stb., vagy valamely észter jellegű oldószerben, pl. dietil-karbonátban. Ebben a reakcióban az RY valamely ROH vegyület halogén, szulfát vagy szulfonát származéka, X pedig OM csoportot jelent, ahol M = pl. alkálifém vagy ezüst atom. f) A farnezilecetsav egyéb észtereinek átészterczése valamely ROH vegyülettel, ahol R jelen-