150863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos származékok előállítására
2 ' 150.863 pl. aromás szénhidrogénben, vagy valamely alkoholban folytathatjuk le, kondenzálószerként előnyösen a H—Z általános képletű vegyület feleslegét alkalmazhatjuk. 3. Valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben A és Z jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel —• dekarboxilezésnek vetünk alá. Ezt a dekarboxilezési reakciót a vegyület 100 C° feletti, előnyösen 150 C° és 200 C° közötti hőmérsékletre történő hevítése útján folytathatjuk le. A reakciót oldószer nélkül, vagy valamely közömbös hígítószer. mint difenil, difeniloxid, klórozott aromás szénhidrogén, vagy valamely klasszikus dekarboxilezési hígítószer, mint kinolin vagy más eléggé magas forrpontú gyenge bázis jelenlétében lehet lefolytatni. ■ Az (I) általános, képletű új heterociklusos származékok savakkal képezett addiciós sóikká vagy kvaternér ammóniumvegyületeikké is átalakíthatok. Az addiciós sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű új származékokat megfelelő oldószerekben a kívánt savakkal hozzuk reakcióba. Oldószerként szerves vagy szervetlen oldószerek alkalmazhatók, a szerves oldószerek példáiként az alkoholok, éterek, ketonok és a klórozott oldószerek említhetők, szervetlen oldószerként pedig előnyösen víz használható. A képződött só — esetleg a reakcióelegy betöményítése után — kiválik az oldatból; elkülönítése szűrés vagy dekantálás útján történhet. Az (I) általános képletű új heterociklusos származékok kvaternér ammóniumvegyületeit oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet, esetleg valamely szerves oldószerben, a kívánt terméknek megfelelő észterrel 'hozzuk reakcióba: ez a reakció szobahőmérsékleten folytatható le, gyenge hevítéssel azonban a reakciósebességet megnövelhetjük. A termékként kapott (I) általános képletű új heterociklusos származékok tisztítása fizikai (mint pl. desztilláció, kristályosítás vagy kromatografálás) vagy kémiai módszerekkel (mint pl. sóképzés, a só kristályosítása, majd lúgos közegben történő elbontása) útján történhet. Ez utóbb említett műveletek esetében a felhasználásra kerülő anion természete közömbös az eljárás szempontjából, csupán az a követelmény áll fenn, hogy az illető anion jól definiált és könnyen kristályosítható sót képezzen. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak, így elsősorban figyelemre méltó antidepresszív hatásukkal tűnnek ki. Ezek az új vegyületek gyógyászati célokra akár szabad bázis, akár valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát az alkalmazásra kerülő adagokban nem toxikus addiciós só vagy kvaternér ammóniumszármazék alakjában kerülhetnek felhasználásra. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható atídiciós sók példáiként különféle ásványi savakkal képezett sók, mint pl. hidrokloridok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok, továbbá szerves savakkal képezett sók, pl. acetátok,- propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok,. maleátok, teofil< 1 linacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok vagy metilén - bisz-béta-oxinaftoátok vagy az említett savak helyettesített származékaival képezett sók említhetők. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kvaternér ammóniumszármazékok példáiként ásványi vagy szerves savak származékai, mint pl. klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -allilátok vagy -benzilátok, metil- vagy etilszulfátok, benzolszulfonátok vagy e vegyületek helyettesítési termékei említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példa szemlélteti: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. Példa: 10,56 g 6,ll-dihidro-dibenzo(b,e)tiazepin-(l,4) 120 ml vízmentes xilollal készített oldatához forralás közben egyszerre hozzáadunk 2,4 g nátriumamidot. A reakcióelegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd cseppenként, 10 perc alatt hozzáadjuk 7,3 g l-dimetilamino-3-klór-propán 30 ml vízmentes xilollal készített oldatát. CJtána az elegyet további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után óvatosan 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a xilolos réteget dekantálással elkülönítjük. A xilolos oldatot kimerítően extraháljuk összesen 100 ml n-sósavoldattal. A vizes savas oldatot 12 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal meglúgosítjuk és az ennek hatására felszabadult bázist összesen 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vízfürdőn szárazra bepároljuk. A visszamaradó olaj szerű terméket vákuumban, kb. 0,5 mm Hg-oszlop nyomás alatt megszárítjuk. Ezt az olaj szerű terméket, amelynek súlya 15 g, 300 ml ciklohexánban oldjuk és az oldatot egy 200 g kromatográfiai alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon vezetjük keresztül. A terméket 250 ml ciklohexánnal, majd 800 ml 1 :1 arányú ciklohexán-benzol eleggyel eluáljuk. A kapott eluátumot kb. 20 mm Hg-oszlop nyomásnak megfelelő vákuum alatt bepároljuk. Ily módon 2,2 g ll-(3’-dimetilamino-propil)-6,ll-dihidro-dibenzo{b,e)tiazepin-(l,4) terméket kapunk. E vegyület etanolos oldatban elkészített és metanolból átkristályosított pikrátja narancssárga színű kristályos por, amely 126—127 C°-on olvad. Az acetonos oldatban elkészített és etanolból átkristályosított oxalát fehér kristályos por, amely 110—111 C°-on olvad. A fenti eljárás kiinduló anyagaként felhasználásra kerülő 6,ll-dihidro-dibenzo(b,e)tiazepin-(l,4) a (2’-amino-fenil)-2-brómbenzil-szulfid ciklizálása útján állítható elő, az 1176115 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő új 6,H-dihidro-dibenzo(b,e)ti’; iepin-(l,4) származékoknak, valamint e vegyült k savakkal képezett addiciós sóinak és kvaterm r ammóniumszárma-
