150843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinon-származékok előállítására

4 150.843 3. példa: 2 g N-ciklohexil-4-klór - 5-szulfamido-ftálimidet 1:00 ml metanol és 20 ml 5 n kénsavoldat elegyében oldunk, az oldatot 25—35 C° hőmérsékleten üvegpohárban, ólom-katóddal és grafitanóddal elektrolizáljuk 0,03 amp/cm2

áramsűrűséggel, kalomel-elektródhoz viszonyítva —0,7 V katódpotenciállal. Az ólom-katód az anód kerületén van elrendezve és egy szemipermeábilis hártyából (kolbászburkolat) készült zsákba van bezárva. (A katódot használat előtt megtisztítjuk és zsírtalanítjuk, majd formáljuk, oly módon, hogy többször oxidáljuk és redukáljuk egymás után, 10—10 percig, 5 n kénsavoldatban, alumíniumot használva másik elektródként.) Szilárd anyag válik le; a leválás általában 42 coulomb áram áthaladása után válik teljessé (ehhez kb. 20 perc szükséges). A csapadékot szűréssel elkülönítjük; a kapott termék 5-klór-2-ciklohexil-6--szulfamido-izoindolinon-1 és változatlan kiinduló anyag elegyéből áll. A szüredékben van az 5-klór-2-ciklohexil-3~hidroxi-6-szulfamido-izomdolinon-l. A csapadék két alkotórészét oly módon választjuk el egymástól, hogy a keveréket hideg 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, leszűrjük és a szüredéket 2 n sósavoldat feleslegével kezeljük. Az 5-klór-2-ciklohexil-6-szulfamido-izoindolmon-l különválik. Metanolból történő átkristályosítás után 0,2 g (10%) 5-klór-2-ciklohexil-6-szulfamido-izoindolinon-1 nyerhető. 259—261 C°-on olvadó fehér szilárd termék alakjában. 4. példa: 1 g 5-klór-2-ciklohexil - 3-hidroxi-6-szulf amido-izoindolinon-1 (amelyet az előző példában leírt módon állítottunk elő) 50 ml metanol és 20 ml 5 n kénsavoldat elegyével készített oldatát 25—35 C° hőmérsékleten üvegpohárban, higany katóddal és szemipermeábilis Ijártyába (kolbászburok) burkolt grafit-rúd anóddal elektrolizáljuk, 0,1 amp/ /cm2 áramsűrűséggel és kalomel-elektródhoz viszonyítva —1,25 V katódpotenciállal. Csapadék képződik; a leválás 70 perc után gyakorlatilag már teljes. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, ily módon 0,55 g (65%) nyers 5-klór-2-ciklohexil-6-szulfamido-izoindolinon-l nyerhető. Metanolból történő átkristályosítás után a kapott 5-klór-2-ciklohexil-6-szulf amido-izoindolinon-1 26 8—2 70 C°-on olvadó fehér színű szilárd anyag. 5. példa: 1000 g N-ciklohexil-4-klór-5-szulfamido-ftálimi» det 5,65 liter dimetilformamid és 5,65 liter metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 335 g szemcsés ónt adunk, majd 3,46 liter tömény sósavat öntünk hozzá. Az elegyet keverés közben vízfürdőn enyhén melegítjük, meglehetősen exoterm reakció kövtekezik be. A keverést 3 óra hosszat folytatjuk, miközben az elegyet visszaíolyató hűtő alatt gyengén forraljuk. Ezután a visszamaradt ónt dekantálással elkülönítjük és az oldatot vízfürdőn, vákuum alatt kezdődő kristályosodásig töményítjük. Ekkor keverés közben 2,5 liter tömény sósavat adunk hozzá, majd lehűtjük az elegyet és leszűrjük. A kapott szilárd terméket sósavval, majd vízzel mossuk, azután még nedves állapotban feloldjuk 2 liter 2 n nátriumhidroxid-oldatban. Az oldatot 2 liter vízzel hígítjuk, majd gyorsan beleöntjük 3 liter 2 n sósavoldatba. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a szilárd terméket leszűrjük és vízzel mossuk. 80 C°-on történő szárítás után- fehér szilárd anyagot kapunk, ezt dimetilformamid és metanol 50:50 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 548 g (55,5%) 5-klór-2-ciklohexil-6-szulfamido-izoindolinon-1 keletkezik, 264—268 C°-on olvadó szilárd termék alakjában. Ugyanebből az oldószeregyből történő újbóli átkristályosítás után a termék olvadáspontja 266—268 C°-ra emelkedik. 6. példa: 10 g 5-klór-2-ciklohexil-3-hidroxi-6-szulfamido-izoindolinon-1 56 ml dimetilformamid és 56 ml metanol elegyével készített oldatához 34 ml tömény sósavat, majd 8,5 g ónt adunk. Az elegyet azután vízfürdőn, keverés közben 18 óra hosszat melegítjük. Utána az elegyet leszűrjük és a szüredéket vákuum alatt bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml tömény sósavval kezeljük. A kapott szilárd csapadékot leszűrjük és újabb 100 ml tömény sósavval mossuk. Azután a szilárd terméket 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal oldjuk és az oldatot beleöntjük 100 ml 2 n sósavoldatba. Csapadék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk, majd dimetilformamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 4,7 g 5-klór-2-ciklohexil-6-szulfamido-izomdolinon-l nyerhető ily módon, amelynek olvadáspontja 259—261 C°. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak és így gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók fel. Az ilyen gyógyszerkészítmények egy- vagy többféle (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak, adott esetben valamely gyógyszerészeti szempontból közömbös hígítószer és/vagy egyéb, fizikailag, klinikai és farmakodinamikai szempontból az (I) képletű hatóanyagokkal összeférő egyéb anyag kíséretében. Az ilyen gyógyszerkészítmények bármely szokásos gyógyszer-alakban kiszerelhetők; elsősorban orális beadásra szolgáló készítmények jönnek tekintetbe. Az orális beadásra szolgáló szilárd gyógyszerkészítmények tabletták, drazsék, pilulák, porok és szemcsézett készítmények alakjában készíthetők el. Az ilyen készítmények előállítása a szokásos módszerekkel történhet, általában oly módon, hogy egy- vagy többféle (I) képletű vegyületet legalább egyféle közömbös hígítószerrel, pl. kalciumkarbonáttal, keményítővel, alginsavval vagy tejcukorral keverünk össze. Az ilyen készítményekhez igen gyakran még további adalékokat is adunk, pl. közömbös hígítószereket, simítószereket, pl. magnéziumsztearátot, édesítőszereket, diszpergálószereket stb. A gyógyászatilag alkalmazható készítmények további példáiként a felszívódó anyagból, mint zselatinból készített kapszulákba vagy tokokba kiszerelt készítmények említhetők. A kapszulákba