150834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására
150.834 5 N a —Palm—L—Lys—L—Lys—NHNH2 • 3HBr Na —Palm—L—Arg—L-Arg~OC2H 5 • 2HC1 22 g N a —Palm—(N» —Z)—L—Lys—(N< —Z)— L—Lys—NHNH2 1O0 ml jégecettel készített oldatát nedvesség kizárása mellett 110 , ml 33%-os brómhidrogén/jégecettel lV2 óra hosszat rázzuk. 500 ml abszolút éter hozzáadásával kristályosítjuk, lenuccsoljuk, sok abszolút éterrel mossuk és alkohol/éterben átkristályosítjuk. A kapott Na — Palm—L—Lys—L—Lys—NHNH2 • 3HBr forgatóképessége [a]|° = —14,8° (c = 1, vízben). 4. példa: : Az előbbiekben leírt módon a 6. oldalon levő táblázatban feltüntetett dipeptideket állíthatjuk elő. E táblázat jelölései: Me — metanol P = petroléter Et == etanol DMF — dimetilformamid Aq = víz F = olvadáspont Ac = aceton A et — éter E-= etilacetát 5. példa: N a —Z—L—Nitroarg—L—Nitroarg—OC 2 H 5 35,3 g Na —Z—L—Nitroarg—OH-t 400 ml absz. tetrahidrof uránban feloldunk és —10 C°-on, kavarás közben 16,2 g karbonildiimidazolt adunk hozzá. További, 40 perces kavarás után H—L— Nitroarg—OC2 H 5 (melyet mintegy 0,2 mol olajos hidrokloridból trietilaminnal állítottunk elő) 150 ml DMF-fel készített oldatát adjuk hozzá és még 4 óra hosszat kavarunk 0 C°-on. Az oldószereknek vákuumban való eltávolítása után 1 n sósavat adunk hozzá; ekkor olaj válik ki, melyet többször vízzel eldörzsölve végül megdermed. Alkohol/vízben való átkristályosítás után Na —Z— L—Nitroarg—L—Nitroarg—OC2 H 5 -öt kapunk, olvadáspont 123—125 C\ [a] D1 = —7,8° (c=l,0, alkoholban). N a —P al m—L—• Ni troarg—L—Nitroarg—OC 2 H 5 14,6 g Na — Z — L—Nitroarg — L—Nitroarg— OC2 H5-öt egy órán át 50 ml 25%-os brómhidrogén jég ecetes oldatával dekarbobenzoxilezünk. A hidrobromidot éterben kicsapjuk, többször éterrel mossuk és vákuumban kétszer abszolút alkohollal bepároljuk. A maradékhoz abszolút alkoholban fölös mennyiségű trietilamint adunk és vákuumban bepároljuk. 150 ml abszolút piridinben felvesszük, 4 ml trietilamint adunk hozzá és —10 15 C°-on, erős kavarás közben 7,2 g palmitoilkloridot csepegtetünk hozzá. További 30 percig 0 C°-on tovább kavarjuk, majd az oldószertől vákuumban mentesítjük. A maradékot eceteszter és 3 n sósav között eloszlatjuk, gyorsan vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott Na —Palm—L—Nitroarg—L—• Nitroarg—OC2 H 5 169—173 C°-on olvad (alkohol' /éter). Az előbbiekben leírt, védett dipeptidesztert 50-szeres mennyiségű jégecetben oldjuk és 10% víz és 5% Pd-szén katalizátor hozzáadása után 24 óra hosszat, közönséges hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után vákuumban bepároljuk és a maradékot metanollal vagy etanollal kristályosítjuk. A kapott Na —Palm— L—Arg—L—Arg—OC2H 5 • 2HC1 "olvadáspontja 225 —•230 C°; [a] p1 = —13,7° (c = 2, etanolban). 6. példa: Na —formil—<N e —Z)—L—Lys—(N £ —Z)— L—Lys—OCH3 26,3 g Na —formil—<N £ —Z)—L—Lys—OH-t [J. Amer. Chem. Soc. 82, 3727 (I960)] 150 ml abszolút tetrahidrof uránban feloldunk és —10 C°-on, kavarás közben 13,8 g karbonildiimidazolt adunk hozzá. 30 perc eltelte után H—(Ne — Z)—L-Lys—OCH3 (melyet 28 g hidrokloridból trietilaminnal szabdítottunk fel) 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és további 4 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Vákuumban bepároljuk, eceteszterrel felvesszük, jéghideg 1 mol-os borkősavval, jeges vízzel, 10%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk, miközben a kicsapódó anyag oldására időnként kevés tetrahidrofuránt kell hozzáadnunk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott Na — formil—(Ne —Z)—L-^Lys—(N E — Z)—L—Lys— OCH3 olvadáspontja (aceton/éter) 147—149 C°; [a]o2 == —16,9° (c = 1,0, metanolban). Deformilezés és zsírsavkloridokkal való kezelés: 29 g N« —formil—(NE —Z)—L—Lys—(N e —Z)— L—Lys—OCH3-at 100 ml 2 n metanolos sósavval és 70 ml metanollal 5 óra hosszat rázunk, amikor is átlátszó oldat keletkezik. Ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot többször éterrel eldörzsöljük és kétszer 100—100 ml toluollal vákuumban bepároljuk. Ezután 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal felvesszük és jéghűtés közben 10 ml trietilamint adunk hozzá, megszűrjük és további 10 ml trietilamin hozzáadása után, erős kavarás közben 50 mmol nagy szénatomszámú zsírsavkloridot adunk hozzá, oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen —10 C° fölé. További 20 percig 0 C°-on kavarjuk és vákuumban mintegy felére besűrítjük. A maradékot eceteszter és sósav között eloszlatjuk, sósavval, vízzel és konc. nátriumklorid oldattal mossuk, miközben csapadékképződés megakadályozására időnként kevés metanolt adunk hozzá vagy kicsit melegítjük. A nátriumszulfáton szárított oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon az alábbi 7. oldalon szereplő táblázat szerinti N«-acilezett dipeptidesztereket állíthatjuk elő:
