150831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új arilglukozaminidek előállítására

2 150.831 A kapott (IV) általános képletű termékeknek az (I) általános képletű (Rí = hidrogén) való átalakítása előnyösen oly módon történhet, hogy a vegyületet hidegen, ammónia telített metanolos vagy etanolos oldatával kezeljük; eljárhatunk azonban Zemplén módszere szerint is, amikor is a vegyületet valamely alkálialkoholát vagy báriummetilát rövidszénláncú alkoholos oldatával kezeljük szobahőmérsékleten vagy mérsékelten felemelt hőfokon, mimellett ez utóbbi reakcióban az alkoholátot katalitikus mennyiségben alkalmazzuk. A kvaternér-szárniazék előállítása céljából az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet pl. metiljodiddal, metilbromiddal dimetilszulfáttal, etiljodiddal, etilbromiddal, dietilszulfáttal n-propilbromiddal, n-butilbromiddal, alliljodiddal, allilbromiddal, piopargilbromiddal vagy benzilbromiddal reagáltathatjuk, valamely erre alkalmas szerves oldószerben, mint acetonban, butanonban vagy dioxánban történő melegítés útján. Az előállított kvaternér amrnóniumvegyületben esetleg még jelenlevő acetilgyökök lehasítása kívánt esetben pl. oly módon történhet, hogy a terméket ioncserélő gyantával pl. Oíi~-alakban levő Dowex 1 vagy Amberlite 1RA 400 gyantával kezeljük etanolos oldatban. A találmány szerinti eljárás egyik változata éltelmében oly módon állíthatjuk elő az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint ezek sóit és kvaternér ammóniumszármazékait, hogy valamely (II) általános képletű fenol sóját alf a-bróm-3,4,6-triacetil - N,N-dimetil-D-glukozaminnal vagy ennek hidrobromidjával reagáltatjuk, célszerűen vízmentes, a reakció szempontjából közömbö:; szerves oldószerben, pl. acetonban szobahőmérsékleten vagy mérsékelten felemelt hőfokon, majd a keletkezett (IV) általános képletű vegyületet szabad állapotban vagy valamely sója alakjában elkülönítjük és kívánt esetben a fentebb leírt módon kezeljük tovább. Az utóbb említett eljárásmód kiinduló anyagként szereplő alfa-bróm-3,4,6-triacetiI-N,N-dimetil-D-glukozamin-hidrobromidot az 1,3,4,6-tetraacetil-glukozamin reduktív metilezése útján nyerhetjük, hasonló módon, amint ezt fentebb a (III) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekké való átalakítása során leírtuk, a kapott N,N-dimetil-származékot pl. 0,5— 3 n sósavoldattal való melegítés útján N,N-dimetil-D-glukozaminná alakítjuk és ez utóbbit acetilbromiddal kezeljük, amint ezt J. C. Irvine, D. McNicoll és A. Hynd (J. Chem. Soc. 1911, 250) glukozamin esetében leírták. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek és kvaternér ammóniumszármazékaik meglepő módon értékes farmakológiai tulajdonságokat, különösen neurofiziológiai hatásokat mutatnak, csekély toxikusság mellett. Az említett vegyületek és származékaik megnövelik más, farmakológiailag aktív anyagok, különösen a központi idegrendszert, bénító szerek (narkotikák) hatását. Ezenkívül elmebetegségek kezelésénél kerülhetnek alkalmazásra. Az ilyen értékes származékok (I) képletében R2 pl. hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-,' izopropil-, terc.-butil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, fenil-, p-klórfenil-, p-brómfenil-, m-fluorfeníl-, fenoxi-, p-klóríenoxi-, p-izopropil-fenoxi-, o-metoxi-fenoxi-, benzil-, p-klórbenzil-, o-metoxibenzil-, 3,4-dimetoxibenzil- vagy béta-fenüeíil-gyököt képviselhet, míg R3 és R4 helyén pl. hidrogénatomok, metil-, etil-, izopropil- vagy metoxi-csoportok állhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a „részek" súlyrészeket jelentenek, ezek a térfogatrészekhez oly módon viszonylanak, mint g :cm3

; a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: a) Gázbevezetőesővel és nedvességárammal felszerelt keverőlombikban 18 rész o-benzilfenolt 2O0 tf. rész absz. acetonban oldunk és hűtés, valamint nitrogén-átvezetés mellett részletekben beadagolunk 1 rész fém-nátriumot. A nátrium teljes elreagálása után 9 rész alfa-bróm-3,4,6-triacetil-D-glukozamin-hidrobromidot (J. Chem. Soc. 1911, 250) adunk a reakcióelegyhez, majd 18 óra hosz-szat keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, vákuum alatt bepároljuk, a maradékot kloroform és víz elegyével felvesszük, a fázisokat szétválasztjuk, a kloroformos oldatot jéghideg n-nátriumhidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel kétszer mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Ezután kétszeres térfogatú absz. étert adunk a kloroformos oldathoz, majd erős hűtés mellett kongóvörösre gyengén megsavanyítjuk etanolos sósavoldattal és a levált 3,4,6-triacetil-béta-(o-benzol-f enil)-D-pirano-glukozamini d-hidrokloridot leszívatjuk. Ez a hidroklorid absz. etanolból történő átkristályosítás utam 224—225°-on bomlás közben olvad; [«]5 = —21,5 (c = 1, etanolban). A hidrokloridból a bázist oly módon szabadíthatjuk fel, hogy a hidrokloridot vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz nátriumhidrogénkarbonátot adunk és az így felszabadított bázist kloroformmal extraháljuk. Az absz. izopropanolból átkristályosított szabad bázis 130—131°-on olvad; [a] jf = 3i;

3° (

C

= 1,01, etanolban). b) 11,5 rész 3,4,6-triacetil - béta-(o-benzil-fenil)-D-pirano-glukozaminidet 550 tf. rész etanolban oldunk, az oldathoz 4,12 rész 37%-os vizes formaldehidoldatot és 2,8 rész palládiumos aktívszén-katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten, nyomás alkalmazása nélkül hidrogénezzük a hidrogénfelvétel gyakorlati befejeződéséig (ez 22,5 óra múlva tapasztalható, amikor is 1066 tf. rész hidrogén került felvételre; az elméleti hidrogénszükséglet 1093 tf. rész). Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szüredékhez a számított mennyiségű etanolos sósavoldatot adjuk. Az oldatot vákuum alatt, 30—35° hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A maradékot absz. izopropanolban forrón oldjuk, az oldatot leszűrjük és éppen a kezdődő zavarosodásig absz. étert adunk hozzá, majd kristályo-