150794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolidok és bufadienolidok Schiff-féle bázisainak előállítására
Megjelent: 1964. június 1. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •#t"^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.794 SZÁM ME-531 ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C 07 c6 Magyar osztály: 12 o 25 Eljárás kardenolidok és bufadienolidok Schiff-féle bázisainak előállítására E. Merck Aktiengesellschaft cég, Darmstadt (Német Szövetségi Köztársaság) Feltaláló: Dr. Irmscher Klaus vegyész, Darmstadt (NSZK) A bejelentés napja: 1962. március 3. Német Szövetségi Köztársaságbeli elsőbbsége: 1961. március 4. Azt találtuk, hogy a 19-oxo-kardenolidok és 19-oxo-bufadienolok, valamint ezek 3-glükozidjai és észterei primer aminokkal reagáltatva, a megfelelő Schiff-féle bázisokká alakíthatók át. Ez a reakció az alábbi reakcióegyenlet szerint megy végbe: St—CHO+H2N-19 -R -St- CH = N -19 R + H9O ahol St egy a 10-helyzetű szénatomon át kötött, kardenolid- vagy bufadienolid-szerkezetű szteroidmolekulát jelent, míg R valamely szerves gyököt képvisel. Kardenolidok alatt olyan szteroidokat értünk, amelyek a 14-béta-helyzetben OH-csoportot, oldalláncként pedig egy alfa.béta-telítetlen, öttagú laktongyűrűt tartalmaznak. A bufadienolidok - egy 14-béta-hidroxilcsoportot, oldalláncként pedig egy kétszeresen telítetlen, hattagú laktongyűrűt tartalmaznak. E vegyületek szerkezetét a rajz szerinti (A) és (B) képletek szemléltetik; e képletekben St a szteroid-váz ki nem rajzolt részét jelképezi (vö. Fieser és Fieser, Steroids, Reinhold Publishing Corporation, New York, 1959, 728, old.). Az így előállított Schiff-féle bázisok igen értékes forrnak ológiai tulajdonságokat mutatnak. A vegyület alapját képező aldehidek szívre való hatásával rendelkeznek a Schiff-féle bázisok is, orális beadás esetén tapasztalható felszívódásuk azonban lényegesen jobb, így tehát a természetes vagy szintetikus szívre ható gyógyszerek ilyen módon orálisan is hatékony származékokká alakíthatók át. Emellett a C = N kettőskötés a képződött vegyületekben eléggé labilis ahhoz, hogy a megtörtént felszívódás után hidrolitikusan felhasadjon, így tehát a vegyület nem halmozódik fel a szervezetben és a hatás időtartama a kívánt mértékben rövid marad. A találmány tárgyát tehát oly eljárás képezi kardenolidok és bufadienolidok, valamint 3-glükozidjaik és észtereik Schiff-féle bázisainak előállítására, amely abból áll, hogy valamely olyan kardenolid- vagy bufadienolid-sorbeli szteroidot, amely 10-helyzetű szénatomján a szteroidvázon aldehid-csoportot hordoz, valamely primer aminnal reagáltatunk, majd a reakcióterméket megközelítőleg semleges körülmények között elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás során a. primer amint csupán csekély feleslegben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként pl. alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, szénhidrogének, mint benzol, toluol, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, továbbá klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform stb. használhatók. Célszerű, ha az alkalmazott oldószerek legalább egyike vízzel azeotrop elegyet képez, amikor is az oldószer ledesztillálása során a reakcióegyensúly a kívánt értelemben befolyásolható. A reakcióelegy feldolgozása során mellőzendő az erős savak vagy alkáliák használata. Víz huzamos behatása is már a képződött Schiffféle bázis hidrolízisét idézheti elő. Célszerűen úgy járhatunk el, hogy az oldószert eltávolítjuk a reakcióelegyből és a kapott nyers reakcióterméket kristályosítással tisztítjuk. Érdekes megjegyezni, hogy a glükozidok e reakció során nem szenvednek hasadást. Az aldehid-csoport 1715 cm-1 -nél mutatkozó jellegzetes sávja a reakció után eltűnik a reakciótermék infravörös színképéből.
