150793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos gyógyszerek előállítására

4 150.793 A következő példákat a találmány illusztrálása, nem pedig a találmány korlátjainak megjelölése céljából közöljük. 1. példa: 2-(2'-tiazolil)-benzoxazol. 22 g tiazol - 2-karboxaldehidet hevítünk 21 g o-aminofenollal 200 ml jégecetben 100 C°-on, 4 óra hosszat. A reakcióelegyet ezt követően az ecetsav és a reagálatlan tiazolaldehid eltávolítása végett vízgőz-desztillációnak vetjük alá. A visszamaradó 2-{2'-tiazolil)-benzoxazolt 200 C°-os fürdőhőmérsékleten szublimáljuk, 0,1 Hg mm-nél kisebb nyomás alatt. Az így nyert nyers, kristályos szublimátumot kevés vizes etanolból, vagy etilacetátból átkristályosítjuk. Ha e műveletet az o-aminofenol helyett 28 g 2-amino-4-metoxifenollal hajtjuk végre, 2-(2'-tiazolü)-5-metoxi-benzoxazolt nyerünk. 2. példa: 2-(4'-tiazolil)-benzoxazol. 5,5 g (0,05 mól) o-aminofenolt és 6,5 g (0,05 mól) 4-tiazolkarbonsavat hevítünk 200 C°-on, 3 óra hosszáig egy gömblombikban. Azután a hőmérsékletet lassan emelve vizet és ammóniát hajtunk ki a reakciós-edényből. A maradékot lehűtjük, s 3X50 ml etanollal extraháljuk. Az etanolos extraktumot egyesítjük, s a 2-{4'-tiazolil)-benzoxazol kinyerése végett vákuumban koncentráljuk. Ezt az anyagot tisztítás végett 50 ml forró benzolban oldjuk fel, s a kapott oldatot egy 200 g, savasán mosott alumíniumoxid-gélt tartalmazó oszlopra öntjük fel, amit a 2-(4'-tiazolil)-benzoxazol petroléteres, majd éteres eluciőja követ (4X100 ml-es frakció). A petroléteres és dietíléteres eluátumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, s a maradékot kevés etilacetátból átkristályosítjuk, miáltal lényegében tiszta, 157—15*3 C°-on olvadó anyagot kapunk. Ha 0,05 mol 4-karbetoxi-l,2,3-tiadiazolt és 0,05 mol 2-ammo~4-fenoxifenolt reagáltatunk egymással a fenti módszernek megfelelően, 2-[(4'-tiadiazolil)]-5-fenoxibenzoxazolt nyerünk. 3. példa: 2-(4'-tiazolil)-benzoxazol. 55 g o-aminofenolt és 56 g tiazol-4-aldehidet adunk 150 ml piridinhez, s az elegyet 30 perc alatt 90 C°-ra melegítjük fel. Utána lehűtjük, s lassú ütemben 800 ml 3 n sósavba öntjük ki a reakcióelegyet. Az egész elegyhez 100 ml etanolban szuszpendált 50 g ferrikloridot adunk, s az így kapott elegyet 45 percen át melegítjük gőzfürdőn. Majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk az elegyet, s a jelenlevő szilárd, vagy olajszerű anyagról az oldatot ledekantáljuk, s jégfürdőben lehűtjük. A jéggel hűtött oldatból a 2-<4'-tiazolil)-benzoxazol kikristályosodik. 4. példa: 2-(4'-Tiazolil)-benztiazol. 20 g (0,155 mol) tiazol-4-karbonsavat tionilkloridos kezeléssel savkloriddá alakítunk át, s ezt a savkloridot adagoljuk óvatosan 100 ml benzolban oldott 19,5 (0,155 mol) o-amino-tiofenolhoz. Csapadéknak kell képződnie. Az elegyet azután kb. 2 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, utána a forró elegyet a szilárd anyagok eltávolítása végett leszűrjük. A tiszta benzolos oldat bepárlásával egyharmad megszilárduló maradékot kapunk. Ez a szilárd anyag 1501

C° körül olvad, széles hőfoktartományban. A maradékot Skellysolve B-vel (60—90 C°-on forró petroléterrel) egy éjjelen át extraháljuk egy folytonos működésű folyadék-folyadék extraktorban. A nyert Skellysolve B-extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, s az így kapott szilárd maradékot absz. etanolból kristályosítjuk át, miáltal tiszta, 186—187 C°-on olvadó 2-(4'-tiazolil)-benztiazolt nyerünk. Hasonló módon nyerhető 2H(4'-Izotiazolil)-6-feniltíobenztiazol, izotiazol-4-karbonsavkloridból és 2--amino-5-feniltio-tiofenolból. 5. példa: 2H(4'-Tizalolil)-6-metil-benztiazol. 4 g 4-metil-2-merkaptoanilint adunk lassú ütemben 20 ml toluolban oldott 4 g 4-tíazol-karbonsavkloridhoz. A kapott elegyet 2,5 óra hosszat 90—.100 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, s az esetleges szilárd anyagot szűréssel távolítjuk el belőle, A tiszta toluolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk, s az így nyert maradékot 150 ml forró etanolban oldjuk fel. A forró etanolos oldatot csontszénnel derítjük, s miután az aktívszenet szűréssel eltávolítottuk, az alkoholt is lehajtjuk, az így kapott szilárd anyagot minimális mennyiségű etilacetátból kristályosítjuk át, s ezáltal lényegében tiszta 2-(4'-tiazol) - 6-metil - benztiazolt nyerünk. 8. példa: 2(4'-Izotiazolil)-benztiazol. A 10 g izotiazol-4-karbonsavklorid és a 100 ml benzolban oldott 10 g o-amino-tiofenol 5. példa szerinti reagáltatása 2-(4'-izotiazolil) - benztiazolt eredményez. Ha az 5. példában leírt műveletet 16 g 5-metoxi-2-merkaptoanilinből és 13 g 3-karboxi-l,2,5--tiadiazolból kiindulva hajtjuk végre [(2-3'-(l',2',5'-tiadíazolil)]-5-metoxi-benztiazolhoz jutunk. A reakciós közegként alkalmazott benzol lehajtásával kapott nyersterméket 70 ml ecetsavban, 100 C°-on, 1 órás melegítéssel tisztítjuk. Utána az esetsavat vákuumban lehajtjuk, s a kapott szilárd maradékot 40 ml forró benzolban feloldjuk. Ezt az oldatot egy 200 g aluminagéllel töltött oszlopra visszük fel. Az oszlop etilacetátos eluációjával, az eluátumból kinyert szilárd anyag etanolból való átkristályosításával lényegében tiszta termékhez jutunk.