150793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos gyógyszerek előállítására
150.793 5 7. példa: 2-(2'-Tiazolil)-benztiazol. 12,5 g o-aminobenzoltiolt és 12 g tiazol-2-aldehidet melegítünk együtt, 90 ml piridinben, 90—95 C°-on, 40 percig. Ezen idő leteltével a reakcióelegyet lassú ütemben 180 ml 3 n sósavba öntjük A közbenső termékként szereplő 2-(2'-tiazolil)-dihidrobenztiazolin lassan kristályosodik ki az oldatból. Ezt a szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki, s 12 g, 30 ml etanolban oldott vas(III)kloridhoz adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig melegítjük gőzfürdőn, majd kb. azonos térfogatú vízzel felhígítjuk. Az oldatot az esetleg kiváló olajszerű anyagról dekantáljuk, s egy jégfürdőben lehűtjük, mire a 2-(2'-tiazolil)-benztiazol kicsapódik. E terméket szűréssel nyerjük ki, s etilacetátból történő átkristályosítással tisztítjuk. 8. példa: 2-(4'-Tizalolil)-ö,6-benz-benzotiazol. A) 9,2 g 2-amino-3-merkaptonaftalint és 7,5 g tiazol-4-aldehidet reagáltatunk egymással 25 ml alfa-pikolinban, a 7. példában leírt műveletnek megfelelően. A közbenső termékként nyert dihidrotiazolinnak ólomtetraacetáttal való oxidálása után 2n(4'-tiazolil) - 5,6-benz-benztiazolhoz jutunk. B) Az A) pontban ismertetett eljárással 2-(2'-tiazolil)-5,6-benz-benzoxazolt állíthatunk elő, ha kindulási anyagokként tiazol-2-aldehidet és 2-amino-3-hidroxinaftalint használunk. 9. példa: 2-[4'-(l',2',3, -Tiadiazolil)]-benztiazol. 3 g 4-karbometoxi-l,2,3-tiadiazolt és 4 g o-aminofenolt adunk lassú ütemben ©0 g polifoszforsavhoz, nitrogén-atmoszférában. Az elegyet keverés közben 3 óra hosszat hevítjük 185 C°-on. Utána az oldatot 90 C° körüli hőmérsékletre hűtjük le, s lassú ütemben 100 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet híg nátriumhidroxid-oldattal pH-7 körüli értékre közömbösítjük. Az ekkor kiváló szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk. Utána 5X70 ml acetonnal extraháljuk. Az acetonos kivonatokat egyesítjük, s vákuumban addig hajtjuk el belőle az acetont, amíg az oldat meg nem zavarosodik. Az oldatot ezután a kristályos 2~[(4'-(r,2'-3'-tiadiazolil)]-benztiazol kinyerése végett lehűtjük. 2 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános szerkezeti képletű vegyületek és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, mely képletben A oxigén vagy kén, R szenet, nitrogént és ként tartalmazó öttagú heterocikiikus gyűrű, amely adott esetben valamelyik szénatomján rövidszénláncú alkilgyökkel helyettesítve lehet, Rí és R2 pedig hidrogén, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, ariloxi- vagy ariltio-csoport, mimellett Rí és R2 egymással kapcsolódva gyűrűt is képezhet, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely R—B képletű vegyülettel, mely képletekben A, R, Rí és R2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, míg B—COOH, •— CO—halogén, — CONH2, — COO— -alkil, —CN vagy —CHO gyököket jelent, szobahőmérsékletnél magasabb hőfokon reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyületeket célszerűen orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja az (V) általános képletnek megfelelő benztiazolok előállítására, mely képletben R szenet, nitrogént és ként tartalmazó öttagú heterocikiikus gyűrű, Rí és R2 hidrogén, rövidszénláncú alkoxi, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú akiltio-, továbbá ariloxi- vagy ariltio-csoport lehet, azzal jellemezve, hogy valamely 2-amino-4-Ri-5-R2-tiofenolt — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — valamely tiazol-, izotiazol- vagy tiadiazol-karbonsavval vagy ennek rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó észterével hozunk a szobahőfoknál magasabb hőmérsékleten, polifoszforsavas közegben reakcióba. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, a (III) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben az A oxigén vagy kén, R pedig szenet, nitrogént és ként tartalmazó öttagú heterociklusos gyűrű lehet, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely tiazol-, izotiazol- vagy tiadiazol-karbonsavval, vagy ezek valamely rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó észterével szobahőmérsékletnél magasabb hőfokon, polifoszforsavas közegben reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet — ahol A, Rí és R2 jelentése a fentivel egyező valamely tiazol-, izotiazol- vagy tiadiazol-aldehiddel a közbenső reakcióterméknek valamilyen oxidálószerrel történő kezelésével reagáltatjuk. A Eladásért felel: a itotgazdasági és Jogi Könyvkiadó Igazgatója 6342Í3. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.
