150786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo/a, d/ciklohepta/1, 4/dién-származékok előállítására

2 150.786 terméket kapunk, ezt azután valamely szerves peroxi-sawal hozzuk reakcióba, az így keletkező (V) képletű vegyületet vizes kénsavval kezeljük és az ennek során kapott (VI) általános képletű vegyületet formaldehiddel és valamely AmH általános képletű amin sójával — e képletben Am jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — hozzuk reakcióba; ezáltal a rajz szerinti (VII) általános képletnek megfelelő vegyülethez jutunk, ezt redukáljuk és az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet dehidráljuk, amikor is az (I) általános képletnek megfelelő dibenzQ(a,d)ciklohepta(l,4)dién-származék keletkezik, amelyet szabad bázis vagy savval képezett addíciós só alakjában elválasztunk. A fentiek során közbenső termékként leírt (III)—(VIII) általános képletű vegyületek valamennyien, eddig le nem írt anyagos. A fenti szintézis során említett (III—IV) dehidrálási reakciólépés különösen simán megy végbe; dehidrálószerekként célszerűen szerves savhalogenidek, mint acetilklorid, vagy szervetlen savhalogenidek, mint tionilklorid vagy íoszforoxiklorid, vagy jégecetben oldott hidrogénklorid vagy hasonlók alkalmazhatók. Az (V—VI) reakciólépés előnyösen oly módon vitelezhető ki, hogy az (V) képletű közbenső terméket előzőleg nem különítjük el a reakcióelegyből. A (VI—VII) reakciólépés egy űn.Mannich-reakció, amelyet célszerűen az ilyen típusú reakciók általában ismert és szokásos reakciókörülményei, között folytathatunk le. A (VII) képletű vegyület ezt követő redukciója katalitikusan történik, platina-katalizátor felhasználásával. A (VIII—I) dehidrálási reakciólépés reakciójának lefolyása nem volt előrelátható, minthogy ez a dehidrálás az oldallánc két szénatomja között is végbemehetne. Ezt a dehidrálási célszerűen erős dehidrálószerek behatása révén folytathatjuk le; ilyen szerekként foszíoroxiklorid, tionilklorid vagy hasonló szervetlen savhalogenidek alkalmazhatók, tercier aminők, mint piridin vagy kinolin halogénhidrogén-lekötő szerként való jelenlétében. Olyan esetekben, amikor a termékként kapott (I) képletű vegyületet savval képezett addíciós só alakjában különítjük el, könnyen belátható okokból célszerű ezt a savat oly módon megválasztani, hogy az — legalábbis a szokásos terápiás adagokban — nem-toxikus és gyógyszerészeti szempontból elfogadható aniont tartalmazzon. Az ilyen savakkal képezett addíciós sók példáiként a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, acetátok, laktátok, maleátok, cifrátok, tartarátok, bitartarátok, szukcinátok, oxalátok. metánszulfonátok és etánszulfonátok említhetők. Alkalmazhatók lehetnek természetesen kívánt esetben egyéb savakkal képezett addíciós sók is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa:, 5-(3'-dimetilamino-propilidén)-dibenzo(a,d)-ciklohepta(l,4)dién és hidrokloridja. 67 g dibenzo(a,d)ciklohepta(l,4)dién-5-ont feloldunk 2O0 ml vízmentes éterben és keverés, valamint az oldat visszacsepegő hűtő alatt történő forralása közben hozzáadjuk 0.6 mól etilmagnéziumbromid éteres oldatát. Azután vizet és feleslegben levő mennyiségű ecetsavat adunk a rteakcióelegyhez, majd az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vízfürdőn bepároljuk. Az ily módon kapott 5-etil-dibenzo(a,d)ciklohepta(l,4)dién-5-olt ezután 50 ml acetilklorid és 50 ml ecetsavanhidrid elegyével kezeljük 10 percig 50 C° hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 300 g finoman zúzott jégre öntjük, az elegyet pedig szobahőmérsékleten hagyjuk állni mindaddig, míg az ecetsavanhidrid feleslege nem hidrolizált. Ezután az elegyet 3O0 ml éterrel választótölcsérben kirázzuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és vízfürdőn bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk; ily módon 5-etilidén-dibenzol(a.d)-ciklohepta(l,4)-diént kapunk amely 2 mm Hgoszlop nyomás alatt 160 C°-on forr. Hozam 63 g. 63 g fenti etilidén-vegyületet 315 ml vízmentes hangyasavban oldunk és az oldathoz 00 C° hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 40 ml 35%-os hidrogénperoxidot. Az elegyet 2 óra hosszat 70 C° hőmérsékleten tartjuk, majd hirtelen lehűtjük, 1 liter vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget különválasztjuk vízzel, majd híg nátriumhidroxidoldattal mossuk és az étert vízfürdőn elpárologtatjuk. A maradékhoz, amely 5-.(l'-hidroxietil)-dibenzo-(a,d)ciklohepta(l,4)dién-5~ont tartalmaz, 140 ml 25 tf.%-os kénsavat adunk és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és vízfürdőn bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk és az 1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 165—175 C°-on forró frakciót elkülönítjük és petroléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 5-aceto-dibenzo(a,d)ciklohepta(l,4)dién 71—72 C°-on olvadó színtelen kristályokat képez. , 12 g 5-aceto-dibenzo(a,d)ciklohepta(l,4)dién, 2,5 g paraformaldehid, 6,5 g dimetilamin-hidroklorid, 30 ml etanol és 0,3 ml tömény sósav elegyét vízfürdőn 19 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot pedig vízzel és éterrel rázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, feleslegben levő mennyiségű vizes ammóniát adunk hozzá, amikor is olajszerű termék válik ki, amelyet éterrel extrabálunk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk, a művelet vége felé vákuum alatt. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk és hidrogénklorid éteres oldatát adjuk hozzá gyengén savas reakció fellépéséig. Ily módon 10 g 5-(3'-dimetilamino-propionil)-dibenzo(a,d)ciklohepta(l,4)dién-hidrok!oríd kristályosodik ki, 175—176 C°-on olvadó fehér kristályokban. Az utóbb emiitett hidrokloridot 250 ml metanolban oldjuk és 25 C° hőmérsékleten 3 atm nyomás alatt 4 óra hosszat hidrogénezzük, 0,5 g Adams-féle platinaoxid-katalizátorral rázatva a