150737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett, reakcióképes nonapeptid-származék előállítására
150.73? 3 karbobenziloxi *- L-glutamínsav - 7-benzilészterrel {F 5) aeilezzük. majd az így kapott Z—Glu—His— í—OBz —Phe—OR (H 5—7) tripeptidészterröl eltávolítjuk a Z és OBz védőcsoportokat. Az így nyert, további kapcsolásra alkalmas tripeptid tehát az H—Glu— - -His—Phe—OR (I 5—7). c) H—Arg—Try—OR (H 8—9) előállítása. Na-Karbobenziloxi-L-arginint (B 8) H—Try—OR (C 9) észterrel kapcsolunk, a reakció terméke a Z-—Arg—Try—OR (D 8—9). E dipeptidészterről alkalikus szappanosítással távolítjuk el az alkilészter-esoportot, majd alkalmas módszerrel a karbobenziloxi-csoportot is eltávolítva a H—Arg— —Try—OH szabad dipeptidhez jutunk. E dipeptid (F 8—9) észterezésével a H—Arg—Try—OR sójához jutunk, melyből bázis felhasználásával készítjük el a H—Arg—Try—OR szabad bázist (H 8—9). d) Z—Ser—-Tyr—Ser—Met—Glu--Hi3—Phe—i—OH —NHNH2 (K 1—7) előállítása A felsorolás a) pontjában részletezett módon felépített Z—Ser—Tyr—Ser—Met—NHNH2 hidrazidot (I 1—4) aziddá alakítjuk és kapcsoljuk a b) pont részletezése szerint készített H—Glu—His— I I- OH —Phe—OR tripeptidészterrel (I ft-—7). A kapcsolásnál nyert heptapeplidésztert (J 1—7) a megfelelő heptapeptidhidrnziddá (K 1—7) alakítjuk át. e) Z—Ser—Tyr—Ser—Met—Glu—His -Phe— '• -OH —Arg—Try—NHNH2 (M 1—9) előállítása Az előző pont részletezése alapján készült, a nonapeptid 1—7 aminosavait tartalmazó heptapeptidhidrazidoí aziddá alakítjuk, és kapcsoljuk a H—Arg—Try—OR dipeptidészíerrel (H 8—9), majd a kapcsolás termékeként nyert nonapepüdesztert (L 1—9) hidraziddá alakítjuk át (M 1- 9). !') II--Glu— His--Phe-OR (P 5 7) előállítása -NH2 A b) pontban már említett H—His—Phe—-OR (G 6—-7) dipeptídésztert karbobenziioxi-glutarninaziddal (Z—Glu—N3: N;,: E. Sondheimer, R. W. !--NH:2 Holiey: J. Am. Chem. Soc. 76, 2816 [1954]) aciiezzük. s a nyert Z—Glu—His—Phe—OR tripeplld--I—NH 2 észtert (O 5- 7) dekarbobenziioxilezzük. A fentiekben részletezeti eljárást a következő példák teszik szemléletessé. Az olvadáspontok meghatározása kapilláris módszerrel történt, korrekciót nem alkalmaztunk. Az R/-értékek meghatározása Whatman No. 1. papírén, felszálló kromatográfia segítségével történt. A kromatogramok előhívását a ninhidrines módszerrel végeztük. A zárójeles szám az oldószerei egyre utal, éspedig (1) — n-butanol-jégecet-víz 4:1:1, (2) = metiletilketon-piridin-víz 65 : ©5 : 20 térfogatarányú frissen készített elegye. 1. példa: N-Karbobenziloxi-L-szeril-L-metioninmetilészter (E 3—4) előállítása 7,6 g Karbobenzoxi-L-szerin-hidrazidot 50 ml dimetilformamidban oldunk sós-jeges hűtés, keverés és 15 ml 6n sósav hozzáadása közben. A tiszta oldathoz 2,1 g nátriumnitritet adunk és még 10 percen át kevertetjük. 6.0 g L-metionin-metilészter-hidrokioridot 50 ml dimetilformamidban oldunk, ugyancsak sós-jeges hűtés és keverés mellett 12 g trietilamint adunk hozzá és hozzácsepegtetjük az azid-oldatot. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, az oldószert róla vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban vesszük fel, az etilaeetátos oldatot nátriurnhidrokarbonát- és sósavoldattal mossuk, utána megszárítjuk és bepároljuk. Termelés 8,4 g kristályos anyag (73%). Az anyag olvadáspontja (101°) az irodalomban leírttal (K. Hof mann, A. Jöhl, A. PI Furienmeier, H. Kappeier: J. Am. Chem. Soc. 79, 1636 [1957]) megegyező. Előállításának a példában részletezett módja új. 2. példa: L-Szeril-L-meLionin-metilészfcer-hidraklorid előállítása (F 3—4) 3,84 g N -karbobenziloxi-L-szeril-L-metionin-metilésztert I'Üü ml absz, metanolban oldunk, majd 2,0 ml 611 sósav hozzáadása után 2,0 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció befejezése után az oldatot a katalizátortól megszűrjük, azután vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml absz. metanolban vesszük fel, az oldatot sósavgázzal telítjük, majd vákuumban ismét szárazra pároljuk. A kapott gyantaállományú peptidészterhidroklorid súlya 2,6 g (88%), további kapcsoláshoz megfelelő tisztaságú. RF (1) : 0,48. Fiz az anyag kristályos állapotban az irodalomból sem isméire!es. fenti előallításriiódja új. 3. példa: N-Karbobenziloxi-L-szeril-L-tirozil-L-szeril-L-rnetionin-metilészter (H 1-—4) előállítása 3,8 g N-karbobenziloxi-L-szeril-L-tirozinhidrazidot 25 mi dimetilformamidban oldunk, s hűtés és keverés közben 4,5 ml 6n sósavat és 625 mg nátriumnitritet adunk hozzá. 2,6 g 1. szerint készített L-szeril-L-metionin-metüészterhidrokloridot 25 mi dimetilformamidban oldunk, 5,2 ml trietilamint adunk hozzá, majd hűtés és keverés közben adjuk hozzá a hideg azid-oldatot. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, . és egymás után vízzel, 10%-os sósavval és telített vizes nátríumbidrokarbonát-oldattal mossuk. Az oldószer
