150734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklusos vegyületek előállítására
' ^ 150.734 juk lehűlni. Az oldatot az oldott oxigén eltávolítása céljából száraz nitrogénnel telítjük, majd 5,0 g Adams-féle platinaoxid-katalizátort adunk egy adagban hozzá, nitrogén-légkörben végezve ez utóbbi műveletet is. Ezután a reakcióelegyet tartalmazó lombikot szobahőmérsékleten, 1 atm-t valamivel meghaladó hidrogén-nyomás alatt addig rázzuk, míg a teljes hidrogén-felvétel be nem fejeződölt. Az oldott hidrogéngázt azután száraz nitrogénnel való telítés útján eltávolítjuk a reakeióelegyből, majd a katalizátort gravitációs szűréssel kiszűrjük. A kapott szüredéket csökkentett nyomás alatt vízfürdőn bepároljuk, amikor is közel mennyiségi hozammal kapjuk a 2-hidroxi-3--(N,N-dietíl-karboxamido)-9,rÜ~dimetoxi-l.2,3,4,6,7--hexahidro-llb-H-benzopiridokolint, sárga kristályos szilárd termék (az axiális és ekvatoriális epimérek elegye) alakjában. 2. példa: Egy 10,16X213,36 cm méretű, 13,6 kg semleges alumíniumoxidot (3-as aktivitási fokozat) tartalmazó kromatográfiai oszlopot készítünk, amelyben az adszorbens-ágy átmérője 10,16 cm, magassága 168,74 cm. Mozgó fázisként benzolt alkalmazunk. 1042 g (2,88 mól) 2-hidroxi-3-(N,N-dietil-karboxarnido)-9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolint (amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő) 10 liter benzolban oldunk és az oldatot az oszlopra visszük, majd az oszlopot előbb benzollal, azután fokozatosan növekvő polárosságú oldószerekkel eluáljuk. Az alábbi frakciókat fogjuk fel: Frakció Oldószer-rendszer Térfogat Hozam (liter) (g) 1. Ce,He 18 669,7 2. C6 H 6 26 105,3 3. Ce H 6 /25% CHCl-i 30 61.6 4. C6 H 6 /25% CHC13 10 17,5 5. C6 H 6 /40% CHCls 12 57,6 6. CHCI3 15 26,0 7. CHC13 /10% CH3OH 12 23,3 8. CHC13 /1'0% CH3OH 4 45,5 9. CHC13 /10% CH3OH 6 9,3 Összes kinyert mennyiség 1015,8 g (97,7%) Termékgeneráció Hozam g Op, C° A papírkromatogram tisztasága 1A IB 2A 3A 640,0 19,7 94,2 54,0 134,5—137 124—133 130—139 136—137,5 kitűnő elég jó kitűnő elég jó 7A 5A 14,0 45,1 135—138 137—139 vagy jó jó jó A 2-hidroxi-3-(N,N-dietil - karboxamido)-9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - llb-H-benzopiridokolin-(OH-axiális) legtisztább generációt (a tisztaságot az olvadáspont és a papírkromatográfiai vizsgálat alapján ítéltük meg), tehát az 1A és 2A generációkat egyesítettük (az egyesített mennyiség 734,2 g), egy liter, forró benzolban oldottuk, az oldatot aktívszénnel kezeltük, forrón szűrtük és a szűrőn maradt szilárd anyagot 300 ml forró benzollal mostuk. Az így kapott halványsárga szüredéket azután kb. 1 liter térfogatra koncentráltuk be, majd még forró állapotban 2 liter hexánnal hígítottuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés során az oldatból gyorsan kikristályosodott a 2-hidroxi - 3-(N,N-dietilkarboxamido) - 9,10--dimetoxi-1,2,3,4,6.7-hexahidro-llb-H-benzopiridokoiín (OH-axiális) apró fehér tűkristályok alakjában. Éjjelen át állni hagytuk, majd a most már fehér szemcsés kristályokat képező terméket elkülönítettük, 4,5 liter 1 : 2 arányú benzol-hexán eleggyel mostuk, majd a mosást 1,8 liter hexánnal folytattuk, azután a terméket vákuum alatt 50 C° hőmérsékleten 24 óra hosszat szárítottuk. Az így kapott tiszta termék hozama 685 g volt, op. 138-140 C°. A megfelelő epirnér vegyület, vagyis a 2-hidroxi-3-(N,I\T ~dietiIkarboxamido)-9,10-dimetoxi-l,2,3--4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (OH-ekvatoriális) elkülönítése ezután a fentebbi táblázatban említett 3 utolsó frakcióból (a CHCl3/10% CII3OH eleggyel eluált frakciókból) történt, az axiális izomer elválasztására fentebb leírt eljáráshoz hasonló módszerrel, vagyis a kloroform-metanolos oldatokat csökkentett nyomás alatt bepároltuk, a maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítottuk, mindaddig, míg állandó olvadáspontú terméket nem kaptunk. Ily módon 40 g 2-hidroxi - 3-i(]NT,N-dietil-karboxamido) - 9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7-hexahidro - llb-H-benzopiridokolin? (OH-ekvatoriális) terméket kaptunk, op. 130—131,5 C°. A fenti kromatográfiai frakciók mindegyikét azután külön-külön átkristályosítottuk benzol és hexán elegyéből, amikor is az alább felsorolt, az axiális izomer szempontjából különböző tisztaságú termék-generációkat kaptuk (az axiális izomer mennyiségi arányát oly módon határoztuk meg, hogy széntetraklorid - dietilamin - formamid oldószerrendszerrel papírkromatogramot készítettünk, fluoreszcencia mellett vizsgálva a kromatográfiai foltnak az egyéb jelenlevő anyagok által adott foltokhoz viszonyított viszonylagos intenzitását); az egyes termék-generációkat betűkkel jelöltük meg (A: első generáció; B: második generáció): 3. példa: Az előző két példában leírt eljárásmódokat megismételtük, azzal az eltéréssel, hogy kiinduló anyagként az ott ' említett 2-oxo-3-(N,N-dietil-karboxamído)~9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7-hexahidrc-llb-H-benzopiridokolin helyett egyéb 2-oxo-3--(N.N - diszubsztituált karboxamido) - 9,10 - diszubsztituált - 1.2,3,4,6.7-hexahidro- llb-H-benzopiridokolinokaí alkalmaztunk kiinduló anyagokként. Nem kívánjuk, a kísérleti részleteket szükségtelenül ismételni, ezért csupán ezeket a kiinduló anyagokat soroljuk fel az alábbiakban:
