150734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklusos vegyületek előállítására

4 150.734 lyek gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionokat tartalmazó, nem-toxikus addíciós sókat képeznek; e savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav és különféle szerves savak említhetők; így pl. a következő sókat állíthatjuk elő: hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, nitrátok, szulfátok, hidrogénszulfátok, foszfátok, savas foszfátok, acetátok, laktátok, citrátok, savas citrátok, tartarátok, bitartarátok, oxalátok, szúk cinátok, maleátok, glukonátok és szacharátok. A találmány szerinti eljárás termékei, különösen az axiális izomérek, a gyógyászatban trankvilláns szerekként kerülhetnek elsősorban alkalmazásra; jól használhatók azonban szedativ és hipotenzív (vérnyomáscsökkentő) szerekként is. A találmány szerinti benzopiridokolin-amidok toxikussága egéren, a gyógyhatás elérésére elegendő nagy adagokban, orálisan történő alkalmazása esetén alacsonynak bizonyult. Emellett nem figyeltünk meg semmilyen káros mellékhatást sem e vegyületek farmakológiai kikísérletezése során. A találmány szerinti szereket trankvillánsként akár orális, akár parenterális úton beadhatjuk a kezelendő egyénnek. A szer napi adagja célszerűen 20 mg és 2Ü0 mg között lehet, bár a kezelendő egyén súlyától és a beadás módjától függően e téren ingadozások lehetnek. Az adag nagysága a legkedvezőbb hatás biztosítása érdekében célszerűen 0,28 mg és 2,8 mg között lehet. a testsúly 1 kg-jára számítva, naponta. Megjegyzendő azonban, hogy a kezelt állat fajtájától, a gyógyszer iránti egyéni érzékenységtől, a gyógyszerkészítmény összetételétől és jellegétől, a kezelés időtartamától és az adagok időbeli sűrűségétől is függhet a legkedvezőbb adag nagysága. Egyes esetekben a fentemlített alsó határ alatti adagok is bőven elegendők lehetnek, míg más esetekben a megadott felső határt meghaladó adagok is káros mellékhatások nélkül adhatók, feltéve, ha e nagyobb adagokat több kis részletben adjuk be, a nap folyamán elosztva. A találmány szerint előállításra kerülő benzopiridokolin-amid vegyületek gyógyászati alkalmazásával kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy e vegyületek akár önmagukban, akár gyógyszerészeti szempontból elfogadható, vivőanyagokkal kombináltan adhatók be orális vagy parenterális úton; a beadás napi egy vagy napi többszöri adagban történhet. A gyógyszerészeti alkalmazás igen különböző kiszerelési formákban történhet; a hatóanyagokat gyógyszerészeti szempontból elfogadható közömbös vivőanyagokkal kombináltan tabletták, kapszulák, pasztillák, drazsék, porok, spray, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixír, szirup stb. alakjában szerelhetjük ki. Vivőanyagként szilárd hígítószereket vagy töltőanyagokat, steril vizes közegeket és nem-toxikus szerves oldószereket stb. alkalmazhatunk. Az orális beadásra szolgáló készítményeket édesítő és/vagy illatosító adalékokkal is készíthetjük; e célra a gyógyszerészeiben szokásos adalékanyagokat használhatjuk fel. A találmány szerinti hatóanyagok kb. 0,5%-tól kb. 90%-ig (az egész készítmény súlyára számítva) terjedő mennyiségi arányban lehetnek jelen e készítményekben, mindenesetre olyan mennyiségben, amennyi elegendő a fentebb említett előnyös hatóanyag-mennyiség biztosítására. Az orális beadásra szolgáló tablettákban különféle segédanyagokat, mint nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, vagy dikalciumfoszfátot alkalmazhatunk, a tabletták szétesését elősegítő anyagokkal, mint keményítővel, előnyösen burgonyavagy tápióka-keményítővel, alginsavval vagy bizonyos komplex szilikátokkal, továbbá kötőanyagokkal, mint polivinilpirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal, vagy acacia-mézgával együtt. Adhatók az ilyen tablettázott készítményekhez egyéb szokásos tablettázó segédanyagok, mint simítószerek, pl. magnéziumsztearát, nátrium-laurilszulfát és talkum is. Az ilyenfajta szilárd készítmények töltőanyagokként is alkalmazhatók lágy vagy kemény zselatinkapszulákban; adalékanyagként az ilyen készítményekben előnyösen tejcukor (laktóz), valamint nagymolekulasúlyú polietilénglikolok alkalmazhatók. Az orális alkalmazásra szogáló vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében a hatóanyagot különféle édesítő- vagy ízesítőszerekkel, továbbá színező adalékokkal, kívánt esetben emellett emulgáló- és/vagy szuszpendálószerekkel kombinálhatjuk; folyékony hígítószerekként, víz, etanol, propilénglikol, glicerin vagy hasonlók, valamint ezek kombinációi alkalmazhatók. Parenterális beadás céljaira a találmány szerinti benzopiridokolin-amid bázisokat szezámolajban, földimogyoró-olajban vagy vizes propilénglikolban elosztva, vagy a vízben oldható (fentebb említett) addíciós sók steril vizes oldatai alakjában alkalmazhatjuk. A vizes oldatokhoz szükség esetén megfelelő tompítószereket adhatunk; a folyékony hígítószert elegendő mennyiségű glükóz vagy só hozzáadásával izotóniásra is beállíthatjuk. Az ilyen vizes oldatok különösen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók céljaira alkalmasak. A steril vizes közegeket erre a célra a szakmában szokásos módszerekkel könnyen előállíthatjuk. így pl. folyékony hígítószerként rendszerint desztillált vizet alkalmazhatunk és a kész oldatot egy megfelelő bakteriológiai szűrőn, pl. zsugorított üvegszűrőn, diatoma-föld-rétegen vagy mázatlan porcelánszűrőn szűrhetjük át. Előnyösen Berkefeld, Chamberland vagy aszbesztes Seitz-fémszűrőt alkalmazhatunk, amikor is a folyadékot egy szivattyú segítségével szívatjuk be a szűrőn keresztül egy steril edénybe. Szükségtelen külön hangsúlyozni, hogy az ilyen injekciós oldatok elkészítését mindvégig olyan körülmények között kell végezni, hogy a végterméket steril állapotban nyerhessük. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A leírt eljárásmódok a szakmabeli számára kézenfekvő módon sokféleképpen változtathatók, anélkül, hogy ezzel túllépnők a találmánynak az igénypontokban meghatározott kereteit. 1. példa: 100 g (0,278 mól) 2-oxo-3-(N,N-dietil-karboxamido)-9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7-hexahidro - llb-H-benzopiridokolint l'50O ml forró metanolban oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hagy-