150734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklusos vegyületek előállítására

150.734 etán és hasonlók, rövidszénláncú alkán-karboxamidok rövidszénláncú alkilcsoportokkal N,N-di~ szubsztituált származékaiként előnyösen dimefilformamid, dietilformamid, dimetilacetamid, dietilacetamid és hasonlók, rövidszénláncú alkánkarbonsavak rövidszénláncú alkilesoportokat tartalmazó észtereiként pedig előnyösen metilformiát, etilformiát, metilacetát, etilacetát, izopropilacetát, n-butilacetát, metilpropionát és hasonlók alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás egyik különleges kiviteli módja értelmében a fenti reakciót előnyösen lényegileg vízmentes körülmények között és valamely erre alkalmas bázisos szer jelenlétében folytathatjuk le, amint fentebb erre már utaltunk. E reakciókörülmények megvalósítása érdekében célszerűen valamely szervetlen bázist vagy valamely tercier amint alkalmazunk bázisos szerként. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-oxidok, -hidrogénkarbonátok vagy -karbonátok, mint magnéziumoxid, nátriumhidrogénkarbonát és káliumkarbonát, szerves tercier aminként pedig előnyösen trietilamin, piridin, pikolin, lutidin, kollidin, kinolin, N.N-dimetilanilm vagy N,N-dietilamlm használható. Általában megjegyzendő, hogy a kiinduló anyagként alkalmazásra kerülő 2-hidroxi-benzopiridokolin és a helyettesített klórkarbonát lényegileg ekvimolekuláris mennyiségekben reagáltathatok egymással, legtöbbnyire azonban előnyösnek bizonyul, ha a klórkarbonát-vegyületet csekély feleslegben alkalmazzuk, a reakció teljes végbemenetelének biztosítása érdekében. A közömbös szerves oldószert oly mennyiségben alkalmazzuk, hogy az elegendő legyen mindkét reagáló anyag feloldására és így a reakció lefolyását lehetővé tevő homogén közeg biztosítására. A gyakorlatban általában célszerű oly módon eljárni, hogy a reagáló anyagokat külön-külön oldjuk a választott oldószerben, majd a klórkarbonát oldatát hozzáadjuk a 2-hidroxi - benzopiridokolin - bázis oldatához. A találmány szerinti eljárás termékeként kapott karbonátokat könnyen elválaszthatjuk a reakcióelegyből, ha először eltávolítjuk abból az oldhatatlan melléktermékként kapott szervetlen sót ül. amin-sav addíciós sőt, a körülményekhez képest pl. szűrés útján, majd a szüredékből az oldószert csaknem teljesen vagy- legalábbis a kezdődő kristályosodásig, célszerűen csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A találmány szerinti eljárás karbamát-jelíegű termékeit, tehát a rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó' N-monoalkil-karbamiloxi-benzopiridokolinokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-hidroxi-benzopiridokolint valamely rövidszénláncú alkil-izocianáttal reagáltatjuk, a szokásos szerves kémiai eljárásmód szerint. Ezt a reakciót általában szobahőmérsékleten, előnyösen legalább 16 órai reakcióidővel folytathatjuk le, cár üy hosszú reakcióidő alkalmazása nem feltétlenül szükséges, minthogy sok esetben már rövidebb, pl. 2—5 órai idő alatt is már teljesen végbemegy a reakció. Lényeges azonban, hogy a reakciót vízmentes körülmények között folytassuk le, hogy ezzel elkerüljük nemkívánatos melléktermékeknek az izocianát bomlása folytán bekövetkező képződését; lényeges továbbá, hogy az izocianátot a kiinduló anyagként alkalmazott 2-hidroxi - benzopiridokolinhoz viszonyítva legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk, feleslegben való alkalmazása azonban az imént említett szempontból nyilván nem kívánatos. Előnyös lehet az is, hogy a reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oly szerves oldószer jelenlétében folytassuk le, amelyben mind az izocianát, mind pedig a kiinduló anyagként alkalmazott 2-hidroxi - benzopiridokolin egyaránt oldható Oldószerként erre a célra előnyösen halogénezett szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, etiléndiklorid, s-tetraklóretán és hasonlók, aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és hasonlók, valamint rövidszénláncú alkán-karboxamidok rövidszénláncú alkilcsoportokkal N,N-diszubsztituált származékai, mint dimetilformamid, dimetilacetamid. dietilformamid, dietilaeetamid stb. használhatók. A reakcióidő rendszerint 2—5 óra lehet, minthogy ennyi idő legtöbbnyire elegendő a reakció teljes végbemenetelére, bár a gyakorlatban sok esetben legcélszerűbb, ha a reakcióelegyet éjjelen át (kb. 16 órát) szobahőmérsékleten állni hagyjuk. E művelet befejezte után a kapott karbamátoldatot híg savval kezeljük, majd a fentemlített szénhidrogén-jellegű oldószerek valamelyikével kezeljük, az esetleg jelenlevő nem kívánt melléktermékek és szennyezések extrakció útján történő teljes eltávolítása céljából. A mosott oldatot azután ismét meglúgosítiuk és újból extraháljuk valamely szénhidrogén-jellegű oldószerrel, majd az oldószeres kivonatból a kívánt terméket a szokásos elválasztási módszerek alkalmazásával, célszerűen az oldat csökkentett nyomás alatt történő bepárlása és a karbamát kikristályosítása útján kinyerjük. A találmány értelmében a 2-hidroxi-benzopiridokolin-észterek, -karbonátok és -karbamátok előállításának kiinduló anyagaként alkalmazásra kerülő vegyületek, tehát maguk a 2-hidroxi-benzopiridokolinok legnagyobbrészt a szokásos eljárásokkal állíthatók elő, a megfelelő 2-oxa-benzopiridokolinból. A 2-oxo-benzopiridokolinoknak a megfelelő 2-hidroxi-vegyületekké való átalakítására előnyösen katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk, Adams-féle platinaoxid katalizátor jelenlétében, valamely rövidszénláncú alkanol oldószerként való alkalmazása mellett. Az így nyert redukciós termék azután könnyen szétválasztható semleges alumíniumoxidon végzett oszlop-kromatográfia útján a megfelelő OH-axiális és OH-ekvatoriális epimérekké; a termékeket megfelelően megválasztott oldószerrel eluálhatjuk az oszlopról. Erre a célra nem-poláros szerves oldószerek, mint benzol, toluol vagy xilol alkalmazhatók, amelyekkel az OH-axiális izomért választhatjuk el teljesen az OH-ekvatoriális vegyület mellől, míg ez utóbbit azután valamely polárosabb oldószer-rendszerrel, mint pl. klórozott rövidszénláncú szénhidrogénekkel, vagy ezek rövidszénláncú al~ kanolokkal képezett elegyeivel (pl. kloroformmal vagy kloroform és metanol elegyével) eluálhatjuk az oszlopról. A találmány szerint előállításra kerülő 2-aciloxi-benzopiridokolin-amid bázisok gyógyszerészetileg elfogadható, savakkal képezett addíciós sóinak előállítására oly savakat alkalmazhatunk, ame-