150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
6 150,732 méket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítva az l'-acetil-17 alfa-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-diont kapjuk. Az utóbbi termékből 500 mg-ot feloldunk 2.4 ml tiszta metanolban és 0,5 ml—1,33 n metanolos nátrium-metoxid oldatot adjuk hozzá, majd szobahőmérsékleten nitrogén légkörben 10 percig reagáltatjuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük, majd a keveréket megszárítjuk és n-hexánt párolunk le róla. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, amikor is 17 alfa-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-11,20-diont kapunk. 62 mg l'-acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,2l 0-dion-21-mezilátot oldunk 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamidban, majd ehhez annyi vízmentes káliumfluoridet adunk, hogy telített oldatot nyerjünk. A reakcióelegyet 110 C°-on 20 órán át hevítjük. A lehűtött oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A keletkező termékelegy az l'-acetil-17 alfa, 21-epoxi-16 alfa-metil-(3,2~c)pirazolo - 4-pregnén-ll,20-dion és l'-acetil-21-fluor-17 alfa-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20-dion keveréke, amelyek megoszlásos kromatográíia vagy szilikagéles kromatografálás útján választhatók szét. A fenti eljárásmódokkal az esetben, ha 11 béta, 17 alfa, 21-tríhidroxi-T6 béta-metil-4-pregnén-3,20--dionból indulunk ki, 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi 16 alfa-metil-4-pregnén-3,2!0-dion helyett, akkor a megfelelő közbenső termékként a 17 alfa, 21-dihidroxí-10 béta-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll,20-diont, l'-acil, 21 acilát, ül. l'-acil-2í-acilát származékát, továbbá a 17 alfa-hidroxi-16 béta-metil-(3,2-c)pirazQlo-4-pregnén-ll,20-diont és 21—fluor-17 alfahidroxi-16 béta-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-diont és l'-acil származékát kapjuk. Ha ugyancsak fentebbi eljárások szerint járunk el, de kiindulási anyagként 11 béta-17 alfa, 21--trihidr oxi-16-m etilén-4-pr egnén-3,2 0-diont alkal -mázunk kiindulási anyagként 11 béta, 17 alfa, 21--trihidroxi-16 alfa-metil - 4-pregnén-3,20-dion helyett, akkor az eljárások folyamán termékként a következőkben felsorolt megfelelő vegyületeket kapjuk: 17 alfa, 21-dihidroxi-16-metilén-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-diont, l'-acil-21-acilát ját; továbbá a 17 alfa-hidroxi-16-metilén-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,2! 0-diont és a 21-fluor-17 alfa-hidroxi - l'6-metilén-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20--diont és l'-acil származékát. 2. példa: 25 g 6 alfa-fluor-U béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-4-pregnén-3,20-diont feloldunk 1,5 liter alkoholmentes kloroformban, majd 5 C°-ra hűtjük le jégfürdőben és állandó keverés közben hozzáadunk 750 ml hideg tömény sósavat, aztán 750 ml kis metanoltartalmú formaldehidet. A reakcióelegyet aztán a jégfürdőből kivesszük és szobahőmérsékleten 7 óra. hosszat reagáltatjuk. Az elkülönülő fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk 5%-os szódabikarbónás oldattal és kétszer telített sóoldattal. Azután az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot metanollal trituráljuk avégett, hegy kristályos szilárd anyagot kapjunk. Az így kapott anyag a kiindulási anyagból papírkromatográfiás úton kimutatható szennyezéseket nem. tartalmaz, azonban ultraibolya színképében két abszorpciós foltot tartalmaz az oldószerek abszorpciós sávjai közelében (metanol-formamid 2:1 benzol n-hexán 1:1 oldószerelegyben). Az anyagból 2,425 g-os részt háromszor átkristályosítunk benzol és n-hexán keverékből. Az átkristályosított anyag a 6 alfa-fluor-17 alfa, 20,20,21-bisz{metiléndioxi)-ll béta-hidroxi - 4-pregnén - 3-on, további tisztítás nélkül felhasználható a következő szintézis-szakaszban. A 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-6-alfa-fluor-11 béta-hidroxi-4-preg.nén-3-on 1,35 g-nyi menynyiségét feloldjuk 23 ml vízmentes forró benzolban és a keletkező oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,96 ml frissen desztillált etilformiátot adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk és 560 mg nátriumhidridet adunk hozzá (ásványolajban képzett 58%-os diszperzió alakjában). A rendszert ismét mentesítjük a levegőtől, újra nitrogénnel telítjük és a reakcióelegyet mágneses keverővel egy éjjelen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátriumhidrogénfoszfát oldat feleslegéhez öntjük és a terméket négy ízben benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat vízzel háromszor mossuk és nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után keletkező nyersterméket éterben oldjuk és nátriumsója alakjában tisztítjuk tovább, amely nátriumsót 10%-os sződaoldatba való extrahálással kapunk. A vizes alkalikus kivonatot ismét átsavanyítjuk nátriumhidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegével, majd éterrel, illetve i kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és száraz- , ra párolva desztillációs maradékként a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-6 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-ont kapjuk. ; 850 mg 17 alfa, 20,20,21 -bisz(metildioxi)-6 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-ont 9,2 ml abszolút etanolban oldunk és hozzáadunk 0,16 ml hidrazinhidrátot, amelyet 0,16 ml .' abszolút etanolban oldottunk. A reakciókeveréket, 45 percig nitrogén légkörben visszafolyó hűtő alatt ; forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot három ízben hideg vízzel mossuk és a visszamaradó amorf szilárd terméket , 80 C°-on nagyvákuumban 1 óra hosszat szárítjuk, amikor is 6 alfa-fluor-17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll-béta-olt kapunk. 100 mg 6 alfa-fluor-17 alfa, 20,20,21-bisz(metlén-; dioxi)-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll béta-ol 2 ml piridinben képzett oldatához egy milli ekvivalens mennyiségű ecetsavanhidridet adunk. Az acilezett elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 3Q perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást kö-,
