150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
150.732 / \ t > > i i 1 1 I \p i i \7( " Ft 1 nrT , , ] , if ) < , ,1^ b ii oV ^| l1 ( 11 \ i LT , L t 1 i x ^ " '/ 1 [ i (n i ^ { i 1 '< ) f i rt u l u )+ n is u1 n T /n i«1 liri'i i iO /uh pit-It i IÍÚJU1 ^T-Í ,d c o1 ! "* ii 1 n ""cuH^cl , is I 4r' C on n.u,lUi 1 -acatil „ alic-llaui 17 alia, zO,2IJ,21-Lisz-(ro.eti]cndioxt)-j(3,2-c)pirazolo-4-pregrién-ll béta-olt kapunk, amely víz hozzáadásával és szűréssel különíthető el. Fentebbi eljárás szerint, ha ekvivalens mennyiségű propionsavanhidridet, mint acilezőszert vagy az általános leírásban említett egyéb acilezőszert használunk fel, akkor a megfelelő l'-acil származékot kapjuk. 720 mg l'-acetil-17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-6 alfa-fluor-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-l 1 béta-olt 24 ml- 60%-os vizes hangyasavval gőzfürdőn melegítünk 30 percig. A reagens feleslegét vízfürdőn melegítve kb. 50 C°-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékot négy ízben n-hexánnal ismételten lepároljuk, majd 60 C°-on nagy vákuumban megszárítjuk, miáltal amorf szilárd anyaghoz jutunk, amely l'-acetil-6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi~(3,2-c)pirazolo-4~pregnén-20-on és l'-acetil-6 alfa-fluor-21-formiloxi-ll béta, 17 alfa-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-on keveréke, amely termékek kromatográfiás úton elválaszthatók. AÁ előbbi i>v isi" »imc\ VO n<?-|-u idoli uk •1 ' -7 \ 1 L ! i M n. t i " l>ll 1 !J 1 »1 I 11-iír b i)i Jr ot i iUu j ii LÍ c ' •' ml J ii, •• • j«- í ' H 1 i ' n ii r -, ' ii]t <'M,JV a' i r . [ . 1 1 i t I ' l< i r4 I ' J Ul l l ] I " L J \r - l i ] > I t ' > n 1 1 b ' i "if it ' ,i i i ' ) »i ' - Hifi tot i1 K i "Í-t ím) ' ' 1 i íil • t v \ , n . rí n i t +1- , i ft 11° 1 r ! ) J i • i J t-> n i 1 re1! ial i i f i i ( ' i -t V v ixl-1 " ' ' t,~ KM a i ' a i-i* U ii ' < J _i i 1 in I ÍJ I V i'Al „ v. ,b i • ix1t tt i K \ ^ dig ' u " l KM - ' „ "" l Ifi "i hid-i '' \i , o1 1 -i i °1 acet ' A - h ' . ' i y I i ' -• -i Í sei i -. , v * , i l t )i Cl1 - 1 _. TV _ !<• r .1 'i •• / 'y e , .1' j- Í, 1-ilH l ,U -,-(.?-• I '1 \> < íj ,i 7 kn*- k . ! -1 -)) O, n u k< f d~ r :i i tti 1 t I _u-ll, 1 n i ci t n óddal, de kiindulási anyagként ilía r,i i 11 bdi, 17 alfa, 21-trihidroxi-(3,2-c)/ol( ' n ° «lit n-ll,2'0-diont használva ekvivan ti =P ->-\ i bi_n alkalmazott és az általános i j u s bf n idsoiolt acilezőszerek alkalmazásáv 1 me foTrfo 1 acil-21-acilát származékot kap-85 mg 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi~(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont feloldunk 0,5 ml piridinben, lehűtjük 0 C°-ra és hozzáadunk 0.015 ml metánszulfokloridot. A keletkező reakcióéi egyet kb. 0 C°-on közelítőleg egy órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, a kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk, miáltal a 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-tríhidroxi-4(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on-21-meziláthoz jutunk. 180 mg 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 2!0-on-21-mezilátot feloldunk 10 ml acetonban és hozzáadunk 300 mg nátriumjodidot. A keletkező reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk egy óra hosszat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kicsapódó anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítva 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-21-jód-(3,2-c)pirazolo—4-pregnén-2'0-ont kapunk. A 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-21-jőd-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 20-ont feloldjuk 5 ml vi'z 's 5 ml etanol elegyében. A keletkező szuszp°n,íioho7 100 mg nátriumbiszulfitet adunk és a *nl uil evei eket visszacsepegő hűtő alatt forral-i k ' I" er j oián át. A keletkező reakcióelegyet *'- ^lnnuk vízzel felhígítjuk és a kicsapódó Lr ^ il 1 t ki -űrjük. A csapadékot vízzel mossuk, >-,< ml]i.k ,; etilacetátból á'tkristályosítva 6 Il> tJ>iOi [ I beta, 17 alfa-dihidroxi-(3,2~c)pirazolot-pi j t>ti H-2C ont kapunk. >.., in, 'i ilfa-F luor-ll béta, 17 alfa, 21-trihidroxií . J. c)pu uol' -i-pregnén-20-on-21-mezilátot felöl i nik 1 nJ lissen desztillált vízmentes dimetil-i noicDan és ehhez annyi káliumfluoridet \c ' J'K bot v i.tőbbira telített oldatot kapjunk < ai,iinflíc Mt 110 C°-on 20 óra hosszat hevítb ',/ itati a visszahűtött oldathoz vizet adunk, i ij [ i Av, kloroformmal exlraháljuk. a kíoroj'ü - o'fhtot nátriumszulfát felett megszárítjuk j. i » IJItoljuk. A desztillációs maradék 17 \ t , . ÍJ alfa-fluor-11 béía-hidroxi-(3,2-c), ti i i ->i ' nén-2'O-on és 6 alfa, 21-difluor-ll 17 "t r- dihidroxi-(3,2-c)pirazolo- 4-pregnén-L i x L < i e, amely vegyületek vagy meg-i ^i a ki oimtográCia, vagy szilikagélen való 1 t Hd'r laíalas útján választhatók szét. 1l-l + il ^lj rásmódot alkalmazzuk, de kiindu'i T' "kert a megfelelő l'-acil vegyületet hasz-i tlji-k frl -ikkor az l'-acil~6 alfa-fluor-11 béta, 17 a1 i-d'fiidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és r 1 ic.l-o alfi, 21-difluor-ll béta, 17 alfa-dihid,- „/! ,J -c)nua olo-4-pregnén-20-on vegyületek kevi i k< -1 k ip]uk T i 4i c !- i fenti eljárásmód alkalmazásával, 0 x n ^uniVúasi anyagként 6 alfa-fluor-11 béta, V~ l i 21-tnhidroxi- 4-pregnén-3,2i 0-dion helyett o «) alfci-iluor-11 béta, 17"~ alfa, 21-trihidroxi-16
