150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
150.732 5 mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után keletkezett nyersterméket éterben oldjuk és a termék nátriumsójaként tisztítjuk tovább, amely nátriumsót előbbi éteres oldatból 10% nátriumkarbonáttal való kivonás útján kapunk. A vizes alkalikus kivonatot visszasavanyítjuk telített nátriumdihidrogénfoszfát feleslegben alkalmazott vizes oldatával és extraháljuk először éterrel, majd kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, amikor is 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-2-hidroxímetilén-16 alfa-metil-4-pregnén-2,ll-diont kapunk. 850 mg 17 alfa, 2O,20,21-bisz{metiléndioxi)-2-hidroximetilén-16 alfa-metil-4-pregnén-3,ll-diont feloldunk 9,2 ml abszolút etanolban és 0,16 ml abszolút etanolban oldott 0,16 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. A keveréket nitrogén-légkörben 45 percig visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljak. A maradékot háromszor hideg vízzel mossuk és a kapott amorf szilárd anyagot 80 C°-on 1 óra hosszat nagyvákuumban szárítjuk, amikor is 17 alfa, 20,20,21-bisz(meti!éndioxi)-16 alfa-metü-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-11-ont kapunk. 100 mg 17 alfa, 20,20,21 - bisz{metiléndioxi)-18 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll-cn 2 ml piridinben képzett oldatához 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 pere állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes fázis pH-értéké 1--3 lesz), telített nátriumkarbonát vizes oldatával (míg a vizes oldat pIT-értéke 8 lesz), majd ismét mossuk {míg a vizes oldat semleges kémhatású lesz). A kimosott etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 40 C" körüli hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk és akkor az i'~acetil-17 alfa, 205 20,21-bisz{metiléndioxi)-16 alfa-metil - (3,2~c)pirazolo - 4-pregnén-ll-ont kapjuk, amelyet víz hozzáadásával és szűréssé] különítünk el. Fenti módon, azonban egyenértékű mennyiségben alkalmazott propionsavanhidriddel vagy más acilezőszer felhasználásával a megfelelő 1 '-acilszármazékot kapjuk. 720 mg r-acetil-1? alfa, 20,2'0; 21-bisz{metiléndioxi)~16 alfa - metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll-ont gőzfürdőn melegítünk 24 ml 60%-os vizes hangyasav oldattal 30 percig. A reagens feleslegét vízfürdőről vákuumban desztilláljuk le 50 C°-on. A maradékról négyszer n-hexánt párolunk le és 60 C°-on nagyvákuumban szárítjuk, amikor is amorf szilárd anyagként l'-acetil-17 alfa,21-dihidroxi-16 alía-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-íl, 20-dion és az l'-acetil-21-formiloxi-17 alfa-hidroxi-16 alfa-metil (3.2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion keverékét kapjuk, amely vegyületeket kromatográfiás úton lehet egymástól szétválasztani. Ez utóbbi nyerstermékből 500 mg-ot feloldunk 2,4 ml purum metanolban és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátrium-metoxid oldattal reagáltatjuk szoba hőmérsékleten nitrogén-légkörben 10 percig. Az alkoxidet. ecetsavval semlegesítjük és a keveréket szárazra pároljuk, a maradékról pedig n-hexánt párolunk le. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk. Az így kapott termék a 17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion. 1O0 mg l'-acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metÜH(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20-dion 2 ml piridinben készített oldatához 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Majd víz és jég keverékét öntjük hozzá. Miután 30 percet állni hagytuk, a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes fázis pH-értéke 1—3), telített nátriumbikarbonát vizes oldatával (míg a vizes fázis pH-értéke 8) és vízzel mossuk (míg a vizes fázis semleges lesz). A kimosott etilacetátos oldatot aztán vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 40 C° körüli hőmérsékleten, vákuumban ledesztilláljuk. A 17 alfa, 21-dihidroxi - 16 alfa - metil-(3,2-)pirázolo-4--pregnén-11,20-dion V, 21-diacetátját víz hozzáadásával és azt követő szűréssel nyerjük ki. Ha a fentiekhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy ekvivalens mennyiségben az általános leíró részben felsorolt egyéb acilezőszereket alkalmazunk ecetsavanhidrid helyett, akkor a megfelelő l'-acetil - 17alfa-21-dihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll,20-dion 21-helyzetben acilezett származékához jutunk. Ugyancsak, ha a fentebbiekhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metil••(3,2-c)pirazoio-4-pregnén-ll,20-diont használjuk fel és ekvivalens mennyiségben az általános leíró részben említett acilezőszereket alkalmazzuk, akkor a megfelelő l'-acil-21-acilát származékokhoz jutunk. 85 mg l'-acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-me-1;il--(3,2-c)pirazolo-4-pregné"n-li,20-dion 0,5 ml piridinben képzett oldatát 0 C"-ra hűtjük és aztán hozzáadunk 0,015 ml metán-szulfokloridot. A keletkező keveréket 0 C° közelében kb. egy óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a kiváló anyagot szűréssel különítjük el; majd a szűrt anyagot vízzel mossuk és megszárítva az r-aeetil-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,2l 0-díon 21-mezílát származékát kapjuk. 180 mg P-acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa~metil-(3; 2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,2 i 0-dion-21 meziiátot feloldunk 10 ml acetonban és hozzáadunk 300 mg nátríumj odidot. A keletkezett reakciókeveréket visszafolyó hűtő alatt forraljuk kb. 1 óra hosszat, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel felhígítjuk. A kiváló terméket szűréssel nyerjük ki, vízzel mossuk és szárítva megkapjuk a l'-acetil-17 alfa-hidroxi-21--jód-16 alfa-metü-j (3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll,20--diont. Az l'-acetil-17 alfa - hidroxi - 21-jód-16 alfa-metil - (3,2-c) - pirazolo - 4-pregnén - 11,20 - diont feloldjuk 5 ml víz és 5 ml etanol keverékében. Az így keletkező szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitet adunk és a reakciókeveréket kb. 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet aztán lehűtjük, vízzel hígítjuk és a kicsapódó anyagot szűréssel nyerjük ki. A ter-
