150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
28 150.732 -pregnén-11,20-dión és 9 alfa, 21-difluor-17 alfahidroxi-16 alfa-metil-l'-fenil-<(3,2-c)pirazolo-4-prcgnén-ll,20-dion keveréke, mely vegyületek rnegoszlásos kromatográfia vagy szilikagélen való kromatografálás útján választhatók szét. 18. példa: 15 mg 17 alfa, 2ü,2Ü,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fIuor-16 alfa-meíil-l'-Eenil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-11-ont feloldunk metilénkloridban és hozzáadunk 0,03 ml olyan reagenst, amelyet 0,55 ml tríetilamin 1,45 ml izopropilalkohólban való oldása útján állítottunk elő, majd 2,5 ml nátriumbórhidrid reagenst (1 g nátriumbórhidrid 100 ml izopropilalkoholban készült oldatából). Az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük. Egy csepp vizet adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten egy éjjelen keresztül állni hagyjuk. A nátriumbórhidrid feleslegét savval elbontjuk és a maradékot vízzel mossuk, mikor is 15 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-16 a]fa-metíl-l'-fenil-{3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll béta-olt kapunk, l max 260, E% 239. A termék infravörös spektruma erős fenil-abszorpciót mutat, de karbonil abszorpciója gyenge. A termék metanolból való átkristályosítása után 9,4 mg tiszta terméket nyerünk, mely 289 C°-on bomlás közben olvad. Fenti anyagból 9,4 mg-t nitrogén légkörben gőzfürdőn' 35 percig 60%-os vizes hangyasavval melegítünk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá és a keletkező 6 mg 9 alfa-fluor-11. béta, 17 alfa-21-trihidroxi-16 alfa-metil-r-fenil(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont szíírjük, /. ma x 261 m ix, E% 338. A keletkező 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21--trihidroxi-16 alfa-metil - l'-fenil-(3,2-c)pirazolo-4--pregnén-2'O-onhoz 1,5 ml piridin és 1,5 ml ecetsavanhidrid elegyét adjuk és a keveréket szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, vizet adunk az elegyhez és a kiváló 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-l'-fenil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-2'0-on~21 acetátot szűrés útján különítjük el. Szárítása után a vegyületet metilénkloridban feloldjuk, pár csepp 2,5 n sósavat adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A keletkező 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-rnt:til-l'-feml-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-on-21-acetát hidrokloridja metilénkloridban oldható és acetonból átkristályosítható. 19. példa: 111,5 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz{metiléndioxi)-ll béta-hidroxi-2-hidroximetilén-16 aifa-metil-4-pregnén-3-ont 2,5 ml etanolban szuszpendálunk és 24,5 rag nátriumacetátot, majd 48,5 mg p-fluor-fenilhidrazin hidrokloridot adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk és a keveréket gyors ütemben visszacsepegő hűtő alatt felforraljuk. Egyórás forralás után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az éteres fázist 3 ízben 2,5 n sósavval, majd háromszor 2,5 n nátriumhidroxiddal extraháljuk, végül vízzel semlegesre mossuk. Ezután az éteres fázist magnáziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A terméket metanolban oldjuk, és lassan hűtve kristályosítjuk, mikor is 30,9 mg nagyrészben 17 alfa, 20,2Ü,21-bisz(metiléndioxi) - 11 béta-hidroxi - 16 alfa-metil - 2'-(p-iluor~ fenil) - 4-pregnén-(3,2~c)pirazolt kapunk, melynek MeOH op.-ja 149—152 C°. X-max "260, E% 299. Az anyalúgot semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk, majd benzol és n-hexán elegyével leoldjuk, amikor is további 44,5 mg terméket kapunk, melynek op.-ja metanolos átkristályosítás után 147—152 C°. 70 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-ll béta-hidroxi-16 alfa-metil-2'-(p-fluorfenil)-4-pregneno-(3,2-c)pirazolt gőzfürdőn 2 ml 60%-os vizes hangyasav oldattal 35 percig hevítjük. A reagens feleslegét vákuumban távolítjuk el 50 C°-on vízfürdőről. A maradékot alaposan vízzel kimossuk és 80 C°-on szárítjuk, amikor 61,1 mg mardékot kapunk. A nyersterméket 3 ml színképelemzéshez használatos metanolban oldjuk és 0,5 ml 0,1 n metanolos nátriummetoxiddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten tíz percig. A kb. 11 pH-értékű terméket ecetsavval közömbösítjük. Majd szárazra pároljuk és vízzel alaposan átmossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítva 57,5 mg 11 béta, 17 alfa,' 21-trihidroxi-16 alfa-m.etil-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4-pregneno-(3,2-c)pirazoit kapunk, amelynek abszorpciós maximuma 269 m fi. . Kb. 137 mg 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-20-oxo-2'-{p-fluorfenil)-4-pregneno-(3,2-c) pirazolhoz 4 ml piridint és 4 ml ecetsavanhidridet adunk és az acilezett elegyet szobahőmérsékleten egy éjjélen át állni hagyjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kis részletekben benzollal mossuk és szárítás után 120 mg terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az egyes frakciókat 8 : 2 arányú petroléter : éter oldószerkeverékkel eluáljuk és átkristályosítjuk metanolból, hogy a 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4-pregneno-!(3,2-c)pirazol-21-acetátot kapjuk, melynek op.-ja 178—184 C°. További átkristályosítás után a termék op.-ja 186—188 C°-ra emelkedik. 85 mg 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil - 20-oxo-2'-(p-fluorfenil) - 4-pregneno-{3,2-c)-pirazolt 0,5 ml piridinben oldunk, 0 C°-ra hűtjük és hozzáadunk 0,015 ml metánszulfokloridot. A kapott keveréket 0 C° környékén kb. egy óra hosszat állni hagyjuk. Majd a reakciókever ékhez vizet adunk és a kiváló anyagot szűréssel különítjük el, vízzel mossuk és megszárítva a béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4-preg"aeno-i(3,2-c)pirazol - 21-mezilátját kapjuk. 180 mg 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-20-oxo - 2f-(p-fluorfenil) - 4-pregneno-(3,2-c)-pirazol-21-mezilátot 10 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 300 mg nátriumjodidot. A keletkező keveréket visszacsepegő hűtő alatt forraljuk kb. egy óra hosszat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló
