150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
20 150.732 kinyerésére.) A nyersterméket (3,76 g, 68,5%-os hozam) súlyállandóságig szárítjuk és kromatográfiás úton tisztítjuk tovább. A terméket részlegesen feloldjuk 250 ml forró kloroformban és ezzel egyenlő térfogatú meleg benzollal hígítjuk tökéletes oldás elérése végett. Hűtés után az elegyet 1O0 g bázikus jellegű alumíniumoxid adszorbensre visszük fel és az előbbi oldószerpárral leoldjuk. A kezdetben leoldódó és nem kristályos anyagot folyamatosan követi az oszlopon a kívánt kristályos termék. A kristályos oldatfrakciókat egyesítjük, és metanollal tölcsérbe mossuk át. A hozam 3,25 g {60%) 17 alfa, 20,20,21-bisz(metil.éndioxi)-9 alfa-fluor-16 alfa-metil-11 béta-hidroxi-4--pregnén-3-on, melynek olvadáspontja 253—254 C° (Variac 110 betétben vizsgálva, 195 C°-on kezdve a vizsgálatot). 3,25 g 17 alfa, 20,20,21-bisz-(metilándioxi)-9 alfa-fluor-16 alfa-metil-11 béta-hidroxi - 4-pregnén-3--ont feloldunk 76 ml vízmentes piridinben és ehhez óvatosan 34,7 g hideg piridinben apránként oldott 3,25 g krómtrioxiddal képzett komplexet adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vízre öntjük és háromszor etilacetáttal extraháljuk, a felesleges rá~ zogatást különösen a harmadik extrakciónál kerüljük. Az egyesített etilacetátos kivonatokat háromszor mossuk 1 n kénsavval, majd vízzel semlegesre mossuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és szárazra párolva 2,94 g terméket kapunk. A termék infravörös spektruma OH (Nujol) csoportot nem mutat, viszont erős 11-keto-karbonil maximuma van. A fenti terméket benzolban feloldjuk, 90 g bázikus jellegű alumíniumhidroxiden abszorbeálta tjük és 8:2 arányú benzol-.kloroform oldószereleggyel eluáljuk. 2,63 g 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi>-9-alfa-fluor-16 alfa-metil-4-pregnén-3,20~diont kapunk, melynek op-ja 266—274 C°, ha 245 C°-on kezdjük az o.p. vizsgálatot. Az analitikai tisztaságú terméket etilacetátból való kétszeri átkristályosítással kapjuk, az utóbbi op.-ja: 262—265 C°. 2,6 g 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alía-fluor-18 alfa-metil - 4-pregnén - 3,11-diont száraz készülékben feloldunk 95 ml vízmentes benzolban és hozzáadunk 2,43 ml frissen desztillált etilformiátot. Majd ezután 1,19 g 51%-os ásványolajos szuszpenzióban levő nátriumhidridet és kb. 1,19 g frissen készített olyan vízmentes nátriummetoxidot adunk hozzá, amely 175 C°-on olaj szivattyúval elérhető vákuumban lett szárítva. A rendszerből a levegőt ismételten nitrogénnel kiszorítjuk és a reakcióelegyet, amely azonnal sárga színt kap, szobahőmérsékleten egy—másfél óra hosszat keverjük. Ekkor a reakcióelegy mély narancssárgaszínű lesz. Az elegyet ezután jégfürdőn lehűtjük és telített vizes nátriumdihidrogénfoszfát oldattal apránként elegyítve a hidridet elbontjuk és a metoxidet semlegesítjük. A semlegesítés után étert adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel savmentesre mossuk, majd 5%-os szódabikarbóna oldattal 3—4 ízben extraháljuk. Ezeket a kivonatokat félretesszük. A terméket ezután négyszer-ötször hideg, 2%-os vizes lúgoldattal extraháljuk. (Az emulziósodás elkerülése végett a vizes alkálioídatot óvatosan öntjük a választótölcsérbe és a fázisokat rázás nélkül választjuk szét. Az utolsó két kioldásnál gyenge rázást is alkalmazhatunk.) A sötétszínű oldatot éterrel visszaextraháljuk és telített vizes nátriumhidrogénfoszfát oldattal ismét átsavanyítjuk. A semleges éteres-benzolos frakciót félretesszük és alábbiakban leírt módon dolgozzuk fel. A terméket éterrel extraháljuk és az éteres kivonatokat telített nátriumklorid oldattal semlegesre mossuk. Magnéziumszulfáton való szárítás után az éteres kivonatot szárazra pároljuk és a kapott szilárd amorf anyagot metanolból kristályosítjuk át, amikor is 1,07 g (hozam 39%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 230—232 C°, ha olaj fürdőbe 195 C°-on vizsgáljuk 95-ös Variac betétben. Ez a termék tökéletesen megfelelő a következő reakciólépés kivitelezésére. A termék ibolyántúli abszorpciója 2% 2,5 n NaOH-t tartalmazó metanolban l max 239,5 m /x (E% 342) és max 3'G-O m P (213). Az anyalúgban levő termék tisztasági foka kisebb. A 17 alfa, 20,20,21-bisz(metíléndioxi)-9 alfa-fluor - 2-hidroximetilén - 16 alfa-met.il - 4-pregnén - 3,11-dion analitikai tisztaságú terméke, amelyet éterből és metanolból történő átkristályosítással kapunk, alacsonyabb olvadáspontú (221—224 C°), de ibolyántúli adszorpciója jobb. , MeOH max —OH~- 2 39 m ,,, (429) 359,5 m u (283)} 1,00 g 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9-alfa-fluor - 2-hidroximetilén-16 alfa-metil - 4-pregnén-3.11-diont (on. 230—232 Cc) szuszpendálunk 44 ml abszolút etanolban és 0,38 ml hidrazinhidrátot (99—100%) adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk, és a keveréket gyors ütemben felfűtve visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Egyórás visszacsepegő hűtő alatt való forralás után a terméket szárazra pároljuk és a maradék olajat vízzel mossuk, a keletkező amorf szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel alaposan átmossuk és szárítjuk. A hozam kb. 900 mg. A nyersterméket abszolút etanolban oldjuk és vákuumban betöményítjük, míg szilárd anyag válik. ki. A szilárd anyagot hevítéssel folyósítjuk és lassú hűtéssel kristályosítjuk, amikor is 700 mg 17 alfa, 20,20,21-biz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor~16--alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll-ont kapunk, melynek AmS° H 260 m * <E0/ » 215 )A termék 300 C° felett olvad. 4.55 mg 17 alfa, 20,2ű,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-16 alfa - metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll-ont szuszpendálunk, 75 ml izopropanolban feleslegben szuszpendált nátriumbórhidridben, 15 percig erőteljesen keverjük és a felesleg nátriumbórhidridet kiszűrjük. A szuszpenzióhoz 0,816 ml olyan trietilamint adunk, amelyet 1,45 ml izopropanol és 0,55 ml trietilamin elegyítésével kapunk. Az elegyet keverjük és kb. 30 ml metilénkloridot adunk hozzá, hűtés közben, hogy a reakcióelegy homogén legyen. Majd 1 csepp vizet
