150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
150.732 21 (kb. 1/20 ml) adunk hozzá és az elegyet nitrogén légkörben egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részek a reakció folyamán kiválnak. A keveréket lehűtjük és a nátriumbórhidrid feleslegét hideg 2,5 n sósav hozzáadásával elbontjuk. A keveréket (melynek pH-értéke kb. 5) vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízzel mossuk, és szárítjuk, amikor is. 425 mg 17 alfa, 20,20,2l-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnént kapunk, amely infravörös színképében nem mutat telített karbonil abszorpciós foltot (Nujol). A hidroklorid-származék további jellemzője a hidrogénkötés (3,5—4,5 m )x) és éles maximumot ad 6,21 és 6,27 a-nál. A hidroklorid vízben és metilénkloridban nem oldható. (Mindkét oldószer együttes jelenlétében a só hidorizál, és a szabad amint kapjuk, amely metilénkloridban nem oldható.) Az CH3 OH o ^ ibolyántúli abszorpciós spektruma ^max 265 (E 20'8%). A termék 273 C° körüli hőmérsékleten elszenesedik. Analízis kloridre: talált 7,14%, számított: 7,14%. lOO mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnént feloldunk 2 ml piridinben és hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet. Az acilezett elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen keresztül állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét tesszük hozzá. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz) és vízzel mossuk (míg a vizes fázis semleges lesz). Az etilacetátot aztán 40 C° körüli hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk, melynek folytán az l'-acetii-17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pírazolo - 4-pregnént kapunk, amelyet víz hozzáadásával és ezt követő szűréssel különítünk el. Fenti acilezési eljárással ecetsavanhidrid helyett egyenértékű mennyiségben propionsavanhidridet vagy más acilezőszereket felhasználva a megfelelő 1 '-acíivegyüieteket kapjuk. 25 mg l'-acetil-17 alfa, 2ü,20,21~bisz:(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-16 alfa-metil~(3,2-c)pirazolö - 4-pregnént gőzfürdőn melegítünk 5 ml 60%-os vizes hangyasavval kb. 30 percig. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk vízfürdőről kb. 50 C°-on. A maradékról n-hexánt párolunk le. Ezután feloldjuk acetonban és n-hexánnal kiválasztjuk amorf szilárd anyag alakjában a 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16-metil-(3,2-c)pirazolo(4-pregnén-20-on és az l'-acetil-9 alfa-fluor-21-formiloxi-ll béta, 17 alfa-dihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-on keverékét, amely vegyületek kromatográfiás úton választhatók szét. Fenti nyerstermékből 500 mg-t feloldunk 2,4 ml tiszta metanolban és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetoxiddal szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben tíz percig reagáltatjuk. Az alkoxideket ecetsavval semlegesítjük és a keveréket szárazra pároljuk, majd n-hexánt desztillálunk le róla. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, miáltal 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa,, 21-trihidroxi-16 alfa - metil-(3,2-c)pirazolo-4--pregnént-.20-ont kapunk. 100 mg l'-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén -20-ont feloldunk 2 ml piridinben és hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet. Az acilezett elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes réteg pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz) és vízzel mossuk (míg a vizes réteg semleges lesz). Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk. Az oldószert 40 C° körüli hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on-l'-21-diacetá;tot víz hozzáadásával és ezt követő szűréssel különítjük el. Fenti eljárásmódokkal, de ecetsavanhidrid helyett egyenértékű mennyiségben más acilezőszereket felhasználva a következő vegyületeket kapjuk: l'-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20i-on-21-acilát. Ugyancsak fentil acilezéssel, de kiindulási anyagként 9 alfa-fluor-11 béta 11, 17 alfa-21-trihidroxi-16 alfa-metü-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-ont és egyenértékű mennyiségben más acilezőszereket használva a megfelelő r-acil-21-acilátokat kapjuk. 85 mg l'-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21--trihidroxi-13 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-ont feloldunk 0,5 ml piridinben, 0 C°-ra hűtjük és hozzáadunk 0,015 ml metánszulfokloridot. A keletkező keveréket 0 C° körüli hőmérsékleten megközelítőleg egy óra hosszat állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítva az l'-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21--trihidroxi-16 alf a-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-on-21-mezilátot kapjuk. 180 mg r-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa - metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-on-21-mezilátot 10 ml acetonban oldjuk hozzáadunk 300 mg nátriumjodidot. A keletkező keveréket visszacsepegő hűtővel forraljuk közel egy óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítva az V-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi~21--jód-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-ont kapjuk. Az l'-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-21-jód-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont 5 ml víz és 5 ml etanolban oldjuk. A keletkező szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitet adunk és a keveréket visszacsepegő hűtő alatt közel egy órán át forraljuk. A reakcióoldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk és a kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítva az l'-acetil-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16 alfa-metil(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont kapjuk.
