150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
150.732 15 három ízben metanolt desztillálunk le. Ezután forró metanolt adunk hozzá, a terméket szűrjük. és metilénklorid-n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, hogy ezáltal 17 alfa, 20,20,21 -bisz{metiléndioxi)-9 alfa-11 béta - diklór - 4-pregnén-3-ont kapjunk. 500 mg 17 alfa, 20,2i0,21-bisz(metiléndioxi)-9-alfa-11 béta,-diklór - 4-pregnén - 3-ont szuszpendálunk 8,5 ml vízmentes benzolban és 0,15 ml frissen deszitllált etilformiátot adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk és 225 mg nátriumhidridet adunk hozzá 5'8%-os ásványolajos szuszpenzióban. A rendszert ismét nitrogénnel telítjük. A reakcióelegyet nitrogén légkörben 30 percen keresztül keverjük, majd 0,2 ml etilformiátot adunk hozzá és szobahőmérsékleten mágneses keverővel egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet nátríumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegére öntjük és a terméket négy ízben benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat háromszor vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a nyersterméket kapjuk, amelyet éterben oldunk és nátriumsója alakjában tisztítjuk tovább. A nátriumsót 1'0%-os nátriumkarbonáttal való extrahálás útján kapunk. A vizes alkalikus kivonatot ismét átsavanyítjuk nátríumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegével és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, miáltal 17 alfa, 20,20,21-bisz{meüléndioxi)-9 alfa, 11 béta-diklÓL'-2-hidroximetilén-4-pregrién-3--ont kapunk. 65 mg 17 alfa, 20,2ü,21-bÍRz(meüléndioxi)»9 alfa, 11 béta-diklór - 2-hidroximetílér: •- 4-pregnén-3-ont 0,7 ml abszolút etanolban oldunk és 0,12 ml abszolút etanolban oldott 0,12 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percig* nitrogén légkörben visszacsepegő hűtővel forraljuk, aztán, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban és petroíétert adunk hozzá, amikor is szilárd termék formájában kiválik a 17 alfa, 2i 0,2 i 0.,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa, 11 béta-diklór-{3,2-c)pirazoio-4-pregnén. 1Ü0 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndiox;)-9 alfa, 11 béta-diklór-(3,2-c)pirazolo-4"pregnént feloldunk 2 ml piridin ben és 1 milliekvi valens propionsavanhidridet adunk hozzá, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes fázis pll-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes fázis pll-értéke 8 lesz), végül vízzel semlegesre mossuk. Az etilacetátos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert 40 C° közelében vákuumban ledesztilláljuk, a maradék l'-propionil-17 alfa, 20,2Q,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa, 11 béta-diklór-(3,2-c)pirazolo-4--pregnén, melyet víz hozzáadásával és ezt követő szűréssel különítünk el. Fenti acilezési eljárással, de propionsavanhidrid helyett egyenértékű mennyiségben ecetsavanhidridet vagy egyéb" acilezőszereket felhasználva, a megfelelő l'-acilszármazékot kapjuk. 25 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa, 11 béta-diklór - l'-propionil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnént gőzfürdőn 5 ml 60'%-os vizes hangyasavval 30 percig melegítjük. A reagens feleslegét vákuumban 50 C°-on eltávolítjuk vízfürdőről. A maradékról n-hexánt párolunk le, majd a maradékot acetonban feloldjuk és n-hexánnal leválasztjuk, amikor is amorf szilárd termék formájában 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-l'-propionil-(3.2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és 9 alfa, 11 béta-diklór - l'-propionil - 21-formiloxi-17 alfa-hidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-2'0-on keverékét kapjuk, amely termékek kromatográfiás úton választhatók szét. Az előbbi nyerstermékből 500 mg-ot feloldunk 2,4 ml tiszta metanolban és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetoxiddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten nitrogén légkörben, 10 percig. Az alkoxidét ecetsavval semlegesítjük, ezután a reakeiőkeverékei megszárítjuk és n-hexánt párolunk le róla. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, miáltal 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont kapunk. 100 mg 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-l'-propionil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 20-ont feloldunk 2 ml piridinben és hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet. A keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá." 30 perces állás után a terméket etiíacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kén savval (míg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes réteg pH-értéke 8 lesz), végül vízzel mossuk {míg a vizes fázis semleges lesz). Az etilacetátos kivonatot ezután leszárítjuk nátriumszulfáton. Az oldószert ezután 40 C° közelében vákuumban ledesztilláljuk. A terméket oldószerből átkristályosítjuk; adott esetben alumíniumoxidon kromatograf áljuk, amikor is a 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-l'propionil-(3,2-c)-pirazolo-4~pregnén-20-on-21~aceíátot kapjuk, amelyet a megfelelő eluálószerből való átkristályosí-1 ássál nyerhetünk ki. Fenti eljárásmóddal, de ecetsavanhidrid helyett egyenértékű mennyiségű, az általános leíró részben felsorolt egyéb acilezőszer felhasználásával a megfelelő 9 alfa, 11 béta-diklór- 17 alfa, 21-dihidroxi-l'-propionil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-2'0-on-21-acüátot kapjuk. Ugyancsak fenti acilezési eljárással, de kiindulási anyagként 9 alfa, 11 béta-diklór-17 álfa-hidroxi-(3,2c)pirazolo - 4-pregnén - 20-ont, acilezőszerként pedig egyenértékű mennyiségben valamely, az általános leíró részben felsorolt acilezőszert használva, a megfelelő l'-acil-21-acilát származékokat nyerhetjük. 85 mg 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-l'-propionil -{3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-2'0-ont feloldunk 0,5 ml piridinben, 0 C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,015 ml metánszulfokloridot. A reakcióelegyet 0 C° közelében állni hagyjuk kb. 1 óra hosszat. Majd a reakcióelegyhez vizet adunk és a kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, amikor is 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-l'-propionil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on-21-mezilátot nyerünk.
