150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

2 150.732 nén-3,2i0-dion, 9 alfa-klór-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi - 16-metilén - 4-pregnén - 3,20-dioa, 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 alfa - dimetil - 4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil - 4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16--metilén-4-pregnén 3,20-dion, 9 alfa-klór-11 béta, 17 alfa, 21 - trihidroxi - 6 alfa - metil - 4 - pregnén - 3,20 - dión, 9 alfa-klór 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 alfa - dimetil - 4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa-klór-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil - 4-pregnéa-3,2'0-dion, 9 alfa-klór-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 metilén-4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa-klór-11 béta, 17 alfa, 21~trihidroxi-6-alfa-fluor-4-pregnén-3,20-dion, 6 alfa, 9 alfa-difluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-4pregnén-3,20-dion, 6 alfa, 9 alfa-difluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa- vagy 16 béta-metil-4-pregnén-3,20-dion, 6 alfa, 9 alfa-difluor-11 béta, 17 alfa, 21~trihidroxi-16-metilén-4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa-klór-6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi - 4-pregnén - 3,20-dion, 9 alf a-klór-6 alfa-fluor 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa- vagy 16 béta-metil-4-pregnén-3,20-dion, 9 alía-klór-6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16-metilén-4-pregnén-3,20-dion, és a lenti vegyületek 11-keto-analógjai; továbbá a 9 alfa, 11 béla-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi - 4-pregnén-3,2'0-dion, 9 alfa, 11 béta - diklór - 17 alfa, 21 - dihidroxi-16 - alfa- vagy 16 béta ~ metil - 4 - pregnén-3,20--dion, 9 alfa, 11 béta - diklór-17 alfa, 21-dihidroxi - 16-metilén - 4-pregnén - 3,20-dion, 9 alfa. 11 béta - diklór-6 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-4--pregnén - 3,20-dion, 9 alfa, 11 béta-diklór-6 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa- vagy 16 béta-metil-4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa, 11 béta-diklór-6 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi~16-metilén-4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21--ö.ihidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21- dihidroxi-6 alfa-metil-16 alfa- vagy 16 béta-metil-4-pregnén-3,20-dion, 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil - 16-metilén - 4-pregnén - 3,20-dion, 9 alf a-bróm-11 béta-klór-17 alfa, 21dihidroxi-4-pregnén-3,20-dion és ehhez hasonló vegyületek. Azt találtuk, hogy a fenti kiindulási anyagokból erős sav jelenlétében vizes formaldehid oldattal a (3) képletben vázolt vegyületek keletkeznek, amely képletben Rj béta-hidroxi- vagy béta-halogén-csoport lehet, Ry, R3

és X jelentése pedig a fentebbi meghatározásokkal egyező. Például a megfelelő szteroid kloroformos szuszpenziójához C°-on, keverés közben hideg tömény sósavat és formaldehidet adunk. Az elegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és több óra hosszat keverjük, amikor is a megfelelő 17alfa, 20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-származékhoz jutunk. A találmány szerinti eljárásunk egyik célszerű kivitelezési módja szerint a 17 alfa, 20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-ll-keto-4-pregnén-3-ont, amelyet a (4) képletben jellemeztünk — amely képletben R2, R3 és X jelentése a fentebbi meghatározásokkal egyező — a megfelelő 11 béta-hidroxi-vegyületből állítjuk elő, krómtrioxiddal való oxidációval nem-vizes közegben, mint pl. piridinben. Ügy járunk el, hogy a krómtrioxid piridinnel képzett komplexéhez hozzáadjuk a szteroid piririines oldatát. Az elegyet jól átkeverjük, majd több óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Kívánt esetben azonban a 17 alfa, 20,20,21--bisz-(metiléndioxi)~ll-keto - 4-pregnén-3-on előállítható oly módon is, hogy a 17alfa,21-dihidroxi-4-pregnén-3,ll,20-triont sav jelenlétében formaldehid oldattal reagáltatjuk az előbbiekben leírt módon. A találmány szerinti eljárásunk egyik további előnyös foganatosítási módja szerint, ha valamely 11 béta-hidroxi-11 béta-halogén- vagy ll-keto-17 alfa, 20,20,21-bisz(metilén-dioxi) - 4-pregnén - 3-ont alkilformiáttal és nátriumhidriddel •• inert atmoszférában reagáltatunk, akkor a megfelelő 17 alfa, 20,2'0,21-bisz(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-ont kapjuk, amelyet az (5) képlettel jellemzünk. Az (5) képletben ha X halogén, akkor Rí béta-halogént, béta-hidroxi-, béta-formiloxi- vagy kettős kötéssel kötődő oxigént jelent, ha X hidrogén, akkor Rí béta-hidroxi, béta-formiloxi vagy kettős kötéssel kötődő oxigént jelent, R2, R3, valamint X jelentése pedig a fentebbi meghatározásokkal egyező. Ilyen esetben úgy járunk el, hogy a megfelelő szteroidét benzolban vagy hasonló oldószerben oldjuk fel és a keletkező oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd etilformiáttal kezeljük. A reakciót nitrogén atmoszférában végezzük, azután hozzáadjuk a nátriumhidridet és az elegyet szobahőmérsékleten több óra hosszat keverjük. Fenti reakció eredményeképpen, ha 11 béta-hidroxicsoportot tartalmazó szteroidból indultunk ki, a (6) képlet szerinti 11 béta-f ormiáthoz jutunk, amely képletben Ro, R3 és X jelentése a fentebbi meghatározásokkal egyező (lásd még a 9. példát is). Há a 17 alfa, 20,2i0,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroxi - metilén - 4-pregnént hidrazinhidráttal inert atmoszférában reagáltatjuk, akkor a (7) képlet szerinti vegyületet kapjuk. A (7) képletben Rí, R2. R3 és X jelentése a fentebbi meghatározásokkal egyező. A 7 képlet szerinti vegyület előállítása esetében úgy járunk el, hogy a megfelelő szteroidét oldjuk abszolút etilalkoholban, majd 1:1 arányban abszolút etilalkoholban oldott hidrazinhidráttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk nitrogén atmoszférában 45 percig. A találmány szerinti eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint a 17 alfa, 20,20.21--bisz(metiléndioxi)-<3,2-c)pirazolo-4-pregnént azután átalakítjuk a megfelelő l'-acilszármazékká, amelyet (8) képletben ábrázolunk. A (8) képletben Rí, R2, R3 és X jelentése fentebbiekkel megegyezik, R5 pedig valamely acilcsoportot jelent. Az acilezést acilezőszerekkel, pl. rövidszénláncú szénhidrogén karbonsavakkal, mint benzoesavanhidriddel, tercier - butilacetilkloriddal; rövidszénláncú alkánanhidriddel vagy alkánoílkloriddal, mint pl. ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel vagy több-bázisú savak anhidridjeivel, mint pl. béta, béta-dimetil-glutársavanhidriddel, boros-