150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

150.732 3 tyánkősavanhidriddel és hasonló vegyületekkel folytatjuk le szerves bázisok, mint pl. piridin jelenlétében. A (8) képlet szerinti 17 alfa, 20,20,21-bisz(metilén-dioxi)-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén, amely képletben Rr, valamely alkil-, aralkil- vagy árucsoportot jelent, úgy is előállítható, hogy valamely 17 alfa, 20,20,21-bisz(metilén-dioxi) - 2-hidroximetilén-4-pregnént valamely helyettesített hidrazinnel reagáltatunk. Pl. úgy járunk el, hogy a szteroidét abszolút etilalkoholban oldjuk és valamely alkil-, aralkil-, vagy aril-csoporttal helyettesített hidrazinnel (vagy hidrazinsóval) nátriumacetát pufferoló elegy jelenlétében inert atmoszférában reagáltatjuk. Helyettesített hidrazinként a szteroidekkel való reagáltatás során a következő vegyületeket használhatjuk fel a találmány szerinti eljárás foganatosításakor: alkilhidrazinek, mint pl. metilhidrazin, etilhidrazin, propilhidrazinek; butilhidrazinek, béta hidroxi-etilhidrazin, cikloalkil-hidrazinek; arilhidrazinek, mint fenil-hidrazin és helyettesített fenil-hidrazinek, mint pl. o-, p-, m-halogén-íenilhidrazinek, o-, p-, m-tolil-hidrazinek, o-, p-, m-alkoxifenilhidrazinek, o-, p-, m-nitrofenil-hidrazinek; 1-hidrazino-naftalin, 2-hidrazino-piridin, 3-hidrazino-piridin, 4-hidrazino-piridin, 4-hidrazino-piridinoxid és 2-hidrazino-pirimidin; aralkilhidrazinek, mint pl. benzilhidrazin és fenüetilénhidrazin. A fenti hidrazineknek megfelelően az l'-helyettesített (3,2-c) pirazolo-szteroideket kapjuk: így az 1'-alkil pl. 1'-metil-, l'-etil-, l'-propil-, l'-butil-, l'-(béta-hidroxietil)-, l'-aril- pl l'-feml-, és az 1'-helyettesitett-fenil-származékok, mint az o-, m-, és p-halogénfenil-; o-, m-, p-tolil; o-, m-, és p-alkoxifenil-, o-, m-, és p-nitrofenil-; l'-(l"-naftil)-, l'-{2"-piridil)-!

l'-(3"-piridil)-, l'-(4"-piridil)-, 1'-{4"-piridil-oxid)-, l'-(2"pirimidil)-; 1'-aralkil-, mint l'-benzil és l'-feniletenil-(3,2-c)pirazolo-szteroideket. Az l'-alkil-(3,2-c)pirazolo-szteroidet az 1' helyzetben nem helyettesített (3,2-c) pirazolo-szteroidékből direkt alkilezéssel is előállíthatjuk. Másik lehetőség 9 alfa-halogén helyettesítőt tartalmazó 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-(3,2-c)pirazolo-11 béta-hidroxi-4-pregnén-3~on előállítására a következő módszer: ha a fenti eljárásokat alkalmazva 9 alfa-halogén-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-4-pregnén-3,20-dionból a megfelelő 17 alfa, 20,20,21-bisz{metiléndioxi) - származékot, amelyet azután 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-3 alfa-halogén - 4-pregnén - 3,11 - dionná oxidáljuk. Az utóbbi vegyületet etilformiáttal és nátriumhidriddel reagáltatva a 2-hidroximetilén - származékot kapjuk, amelyet ezután hidrazinnel vagy egy helyettesítőt tartalmazó hidrazinnel reagáltatunk és végeredményben a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-halogén-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll-ont vagy 1' helyzetben helyettesített származékát kapjuk. A továbbiak során a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alf a-halogén-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-11-ont vagy 1' helyzetben helyettesített származékát a megfelelő 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-3-alfa-halogén-ll-béta-hidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnénné redukáljuk. Például úgy járunk el, hogy nátrium-bórhidrid telített oldatát trietilamin és izopropilalkohol elegyében oldott szteroidhez adjuk. Az oldószerelegybe előzőleg célszerűen kevés vizet adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. Ha bármely fentiekben leírt 17 alfa, 20,20,21--bisz{metiléndioxi)^(3,2-c)pirazolo-4-pregnént híg szerves savval, pl. 60% vizes hangyasavval kezeljük, akkor a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)helyzetet védő csoport lehasad és a megfelelő 17 alfa, 21-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-ont kapjuk, amelyet a (9) képletben vázolunk. A 9 képletben Rí, R2

, R3 és X jelentése fentebbi meghatározásokéval egyezik, R-, acil-, alkil-, ariivagy aralkilcsoportot, R4 pedig hidrogént vagy acilcsoportot jelent. Az acilgyök a reakcióban felhasznált szerves sav megfelelő gyökét jelenti, R4 azonban jelentheti hidrogén és acilcsoport feltételezett keverékét. A 21-helyzetben karboxil, illetve acil-gyököt tartalmazó szteroidek elegyét kromatográfiás úton választhatjuk szét. R4, illetve Rr, helyzetben jelenlevő acilcsoportot eltávolíthatjuk, ha a megfelelő szteroideket nátrium-metoxiddel metilalkoholos oldószerben szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Valamely 17 alfa, 21-dihidroxi - (3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont úgy alakíthatunk át l'-acil-21--acilát származékká, amelyben a két acil-csoport egyező, hogy acilezőszerekkel kezeljük. Valamely l'acil-17 alfa-21-dihidroxi-{3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont pedig úgy alakíthatjuk át l'-acil-21-acilát származékká, amelyben az acilcsoportok különbözőek, hogy az l'-helyzetben már acilcsoporttal helyettesített szteroidét olyan acilezőszerrel kezeljük, amelynek acilcsoportja a marhelye ttesített csoporttól eltérő. Valamely l'-acil-17 alfa, 21-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo - 4~pregnén-20-ont úgy alakítjuk át olyan l'-acil - 21-acilát-származékká, amelyben az acilcsoportok egyezőek, hogy az l'-helyzetben már acilcsoporttal helyettesített szteroidét olyan acilezőszerrel kezeljük, amelynek acilcsoportja a már helyettesített csoporttal egyező. Az ilyen célra felhasználható szerves bázis, mint pl. piridin jelenlétében ható acilezőszerek a következőek: rövidszénláncú karbonsavak, mint pl. benzoesavanhidrid, terciér-butü-acetil-klorid, rövidszénláncú alkanoil - anhidridek vagy alkanoilkloridok, mint pl. ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vagy több-bázisú savak anhidridjei, mint pl. a béta-béta-dimetil-glutársav-anhidrid, borostyánkősav-anhidrid és hasonló vegyületek. Ha a 17 alfa, 21-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-2'O-ont metánszulfokloriddal reagáltatjuk nemvizes bázis jelenlétében, akkor a (10) képlet szerinti 21-mezilát-származékot kapjuk. A 10 képletben Rí, Ra, R3, R5 és X jelentése megegyezik fentebbi meghatározásokkal. Valamely olyan szteroidot, amely R5 helyzetben hidrogént tartalmaz, célszerű fenti reakció előtt 1'-acil-származékká átalakítani. Az így kapott 17alfa, 21-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 20-on-21-mezilátot alkálijodiddal