150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

10 150.731 17alfa-dihidroxi - (3,2-c)pirazol - 4,ö-pregnadién-20--onnak elegye. E nyers termék 500 mg aliquotrészét 2,4 ml tiszta metanolban oldjuk és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetilát-oldattal szobahőmérsékleten nitrogén légkörben 10 percig reagáltatjuk. Az alkilalkoholátot ecetsavval semlegesítjük és ezután az elegyet beszárítjuk, majd n-hsxánnal öblítjük. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és állandó súlyig szárítjuk, miáltal 9alfa-fluor-17alfa-dihid-Loxi-(3,2~c)pirazol - 4,6-pregnadién - 11,20-diont kapunk. 100 mg 9alfa-fluor - 17alfa;

21-dihidroxi - (3,2-c)-pirazol~4,6-pregnadién-ll,20-dion 2 ml piridinnel alkotott elegyéhez 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jég és víz elegyét adjuk hozzá. Kb. 30 percnyi állás után a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos kivonatot először vízzel, majd jéghideg n kénsav-oldattal (míg a vizes fázis pH-értéke 1 és 3 között lesz), telített vizes nátriumbikarbonáttal (míg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz) és ismét vízzel (míg a vizes fázis semleges «esz) mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban kb. 4Ö°-on ledesztilláljuk. Ezután a 9-alfa-fluor - 17alfa,21-dihidroxi - (3,2-c)pirazol-4,6~ -pregnadién-ll,2'0-dion-.21-acetátot víz hozzáadásával és szűréssel különítjük el. 85 mg 9alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién - 11,20-dion és 0,5 ml piridin 0°-ra hűtött elegyéhez 0,015 ml metánszulfonilkloridot adunk hozzá. A kapott elegyet kb. 0° hőmérsékleten kb. egy óra időtartamra állni hagyjuk. Ezután a reakcióéi egyhez vizet adunk hozzá és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, miáltal 9alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi - (3,2-e)pirazol - 4,6-pregnadién~ll,2Ü-dion-21-mezilátot kapunk. 180 mg 9alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-(3,;2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dion-21-mezilátot 10 ml acetonban oldunk és 300 mg nátriumiodidot adunk hozzá. A kapott elegyet kb. egy órán át a forrás hőmérsékletére hevítjük. Ezután a reakcióelegyei szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, miáltal 9alfa-fluor-17alfa-hidroxi~21-jód-(3,2-e)pirazol-4,6-pregnadién~ll,20-diont nyerünk. A 9alía-íluor-17alfa-hidroxi-21-jód-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-diont 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében oldjuk. A kapott szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitot adunk és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt kb. 1 órán át forraljuk. A reakeióelegyet hűtjük, vízzel hígítjuk és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkrisfályosítjuk, miáltal 9alfa - fluor - 17alfa - hidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-diont kapunk. 62 mg 9-alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)-pirazol - 4,6 - pregnadién - 11,20-dion 21-mezilát és 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamid elegyéhez az oldat telítettségének megfelelő mennyiségű vízmentes káliumfluoridot adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át ll'0°-on hevítjük. A kihűlt elegyhez vizet adunk és a terméket kloroformmal kivonjuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék a 17--alfa,21-epoxi-9alfa-fluor-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dionnak és a 9alfa~- 21-difluor-17alfa-hidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dionnak elegye, mely vegyületek megoszlásos kromatográfiával vagy szilikagélen kromatografálva különíthetők ki. A fentiek szerint eljárva, de a 9alfa-fluor-ll-béta.l7alfa,21-trihidroxi-4,6-pregnadién-3,i20-dion helyett a 9alía-fiuor - llbéta,17alfa,21 - trihidroxi-16alfa-metil-4,6-pregnadién-3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő 9alfa-fluor - 17alfa,21-dihidroxi-16-alfa-metil-i(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-11,20-diont és annak 21-acetátját, a 9alfa-fluor-17alfa-hidroxi-16alfa-metil-<(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién - 11,20 - diont és a 9alfa,21 - difluor-17aIfa-hidroxi-T6alfa-metil-<(3i

,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-11,20-diont kapjuk. A fentiek szerint eljárva, de a 9alfa-fluor-ll-béta,17alía,21-trihidroxi - 4,6-pregnadien-3,20-dion helyett a 9alfa-fl;uor-l 1 béta,17alfa,21-trihidroxi-16--béta-metil - 4,6-pregnadíén-3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő 9alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-16béta-metil-í('3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-11,20-diont és annak 21-acetátját, a 9alfa-fluor-17alfa-hidroxi-l'6béta-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-diont és a 9alfa,21-difluor-17alfa-hidroxi-16béta-metil»(3,2-c)pirazol- 4,6-pregnadién-ll-20-diont nyerjük. A fentiek szerint eljárva, de a 9alfa-fluor-ll-béta,17alfa,21-trihidroxi - 4,8-pregnadién-3,20-dion helyett a 9alfa-f1uor-llbáta,17alfa,21-trihidroxi-16--metilén-4,6-pregnadién-3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő 9alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-16-metilén-(3,2-e)pirazol-4,6-pregnadién~ll,20--tíiont és annak 21-acetátját, a 9alfa-fluor-17alfa-hidroxi - 16-metilén-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-11,20-diont és a 9alfa,21-difluor-17alfa-hidroxi-16-metilén(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-li,20-diont nyerjük. A fentiek szerint eljárva, de a 9alfa-fluor-ll-béta,17alfa,21-trihidr'oxi-4,6-pregnadién-3,20-dion helyett a 9alfa-klór-llbéta,17alfa~21-trihidroxi-4,6--pregnadién-3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő 9alfa-klór-17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-diont és annak 21-acetátját, a 9alfa-klór - 17alfa-hidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6--pregnadién-11,20-diont és a 9alfa-klór-21-fluor-17alfa-hidroxi-(3,? c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20--díont kapjuk. A fentiek szerint eijárva, de a 9alfa-klór-llbéta-17alfa H 21-trihidroxi - 16alfa-metil-4,6-pregnadién-3,20-dionból kiindulva a 9-alf a-fluor-11 béta, 17--alfa,21-trihidroxi-4,6-pregnadién-3,20-dion helyett termékként a megfelelő 9alfa-klór-17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)pirazol - 16aifa-metil-4,6-pregnadién-ll-20-diont és annak 21-acetátját, a 9alfa-klór-17--alfa-hidroxi - 16alfa-metÜH(3,2-c)-pirazol~4,6-pregnadién-11,20-diont és a 9alfa-klór-21-fluor-17alfa-hidroxi-16alfa-metil-i(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadíén-11,20-diont kapjuk. A fentiek szerint eljárva, de a 9alfa-fluor-llbéta,17alfa,!

21 - trihidroxi - 4,6-pregnadién - 3,20--dion helyett a 9alfa-klór-llbéta,17alfa,21-trihidroxi-16béta-metil-4,6-pregnadién - 3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő 9alfa-klór-17alfa-21-dihidroxi-16béta - metiln(3,2-c)pirazol-4,6-preg-