150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
150.731 11 nadién-ll,20-diont és annak 21-acetátját és a 9--alfa-klór-17alfa-hidroxi - 16béta-metil-(3,2-e)pirazol-4,6-pregnadién - 11,2'0-diont, valamint a Í-Saifa-klór-21-fluor-17alfa-hidíoxi-16béta~metil-(3,2-c)-pirazol-4,6--pregnadién~l 1,20-diont kapjuk, A fentiek szerint eljárva, de a 9alfa~fluor-11--béta,17alfa,21-trihidroxi - 4,6-pregnadién-3,2i 0~clion helyett a 9alfa-klór-llbéta,17alfa,21-trilüdroxi-16--metilén-4,'6-pregnadién-3,2í0-dionból kiindulva termékként, a megfelelő 9alia-klór-17alfa,21-dinidi'Oxi-16-metilén-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-11.2i 0--diont és annak 21-acetátját, a 9alía-klör-i7a]fu-hidroxi-16-metilén-(3.2-c)pirazol - 4,0-pregnadién-11,20-diont és a 9alfa~klór-21-ftuor-17alía-hi.droxi-16-metitén-J(3,2-c)pirazol-4.6-pregtiadién-11,20--diont nyerjük. 6. példa: 10 g 6alfa,9alfa - difluor - llbéia,17alía,21-trihidt'OXÍ-4,6-pregnadién-3,20-dion 475 ml alkoholmentes kloroformmal és 300 ml metilénkloridoal készült jégfürdőn kb. 5°-ra hűtött szuszpenzió]áboz állandó kevertetés közben 189 ml hideg, koncentrált sósavoldatot adunk, majd 189 ml kis metanoltartalmú formaimnál elegyítjük. Az elegyet a jégfürdőről, eltávolítjuk és szobahőmérsékleten két urán át keverjük. A fázisok elkülönülnek, és a. vizes fázist kétszer kloroformmal vi"«'7, iextr"r'' > liuk. Az egyesíted szaives fa i Oi.il viTM/»! m^c1 5%-os nátriumbidtogmk^i JI ^ ilt-Lt^l ma •* c mét vízzel mossuk \z o\^ * 1 n^n^ m ' iU t.al szárítjuk c s csohk n1 •>! i n i i i -> • pároljuk. A nidi idik >i hu > ic/< 1c1 ütjük. Ezután r cl , iidi'n 1 ->c c a terméket ki> inuk i Qju ni i -> k i -hexán elegy LJ1 alki i " ,1 > r ' S ' -a]fa,20,20,21-b'sz"netilc^-< -> ' 1 -llbeta-hid.ro>!—i f i e« , rhcn KII* ' 500 mg 17aU. 20 >ö 't-n -/{m ''M I\ - >. 1 9-alfa-difluoi-llorta-hi lio i tr v - - n (500 mg) 8,5 ml virnvnl b LÍJI.IÜ U -> < lünk és 0.15 nil íiisseu ^ ^ i nh c il o t ' < zeljük . A levegőt a ienr1 s/ei hj a u o ii o< r 1 lesütjük és 225 mff n^'n nu id < • í1 < r o ványi olajos dis^p^iziot) cum 1 I i J ismét evakuál1 ik f n > cm-i cl , nitrogén légkoib ti ki i n i eM ' "> ' " ml etilf ormiál ol adu ni ',j/u c ihőmérséklelei end ' H! i c i >. \ verjük. Az ei<_<^ j i i Uv r J m' i r 1 tett vizes olddi iák Jtl -,1c r._ n i i méket benzolk1 J^VSZ i 'av u ^ i <. vonatokat víz/ 1 haiom- i > ü c i i ui szulfáttal száutp k % /. >LÜS/C j ltvol i < i .. a nyers termel rí k^pmk ív'v i <-n i l1 í és mint náti t m^ol 1'«' -o te n n 1 jo t oldatba történő kin. n s ii u^ztnunk i c1-kálikus kivora >kat nilnumd 1 i'b( nf /n ihlett vizes oldatának feleslegével ismét megbdvdnyítjuk és éterrel kivonjuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk, miáltal 17alfa,20,20--21-bisz(metiléndioxi) - 6alfa,9alfa-difluor - llbéta-hidroxi-2-hidroximetilén-4,6-pregnadién-3-ont kapunk. 65 mg 17alfa, 20,20,21- bisz(metiléndioxi) - 6alfa-9alfa-difluor-llbéta-hidroxi-2-hidroxinietiién-4,6--pregnadién-3-ont 0,7 ml abszolút alkoholban oldunk és 0,1.2 ml abszolút alkoholban oldott 0,12 ml hidrazinhidrát-oldatával kezeljük. Az elegyet nitrogén légkörben 45 percig visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot fcloroíóimban oldjuk és petroléterl adunk hozzá, miáltal 17alfa~20,20-21-bisz{metiléndioxi)-6alfa,9alfa-difluor{3,2--c)pirazol-4.6-pregnadién-llbéta-olt kapunk. 25 mg 17alía,20,2O,21 - bisz(nietiléndioxi) - 6alfa-9alfa~diiluor-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-llbéta» -olt 5 nil 6'0%-os vizes hangyasav oldattal kb. 30 percig gőzfürdőn hevítünk. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, hőforrásul kb. 50°-os vízfürdőt használunk. A. maradékot n-hexármai öblítjük. Ezután a maradékot acetonban oldjuk és n-hexánnal kicsapjuk, az így kapott amorf szilárd anyag a 6alfa,9alfa-dííluor-llbéta,17alfa,21-trihidroxi - (3,2~c)pirazol-4,6-pregn.adién-2'O-onnak, valamint e vegyület O- és/vagy N-formilált származékának, a 6alfa,9alfa-difluor-l'-formil - 21-formiioxi - libéta,17aifa - dihidroxi-{3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-onnak elegye. E nyers termék 500 mg aliquotrészét 2,4 ml tiszta metanolban oldjuk, és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriurnmetilát-oldattal szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben 10 percig reagáltatjuk. Az alkUa]koholáfo+- °f"ets°vval «^ml^g^^'tiü^ PS £••* 0l^"\t_" bOc - ! till 1 il rí ,1-1 >VJ i dl riblüll "\ i 'Hto / i i A 1,1 i ( hid) ik i 'ia | i t nJ i i t - „i ÍJ 17ah i 1 nr f ^T , c 0 i ii i i tu o > < 111 .1 M ( / f ' 1 , Ot i I I! HÍ Ol it 1 t l s l 11' 1i ,(>,.' O íj ! J j M i 1 ) • i 1 1 i í > ' r\ \ « a itf ' 1 i HÍ i J4 .-1 In 1 .ah 21 n L I< i í3 2-r)-ni 1 lb-ii' n J •> ?0-i u fs 0*"« i nnidin 0 -i ni n tt cl , ^nez 0 013 ml ne"1 s'ulfomliclOi IUOL cid nk ^ Jt i * en. 1 i l i ( moisekletv. "i ki 1 oian at ellni ha0\,, Uv F t i ieaLcio^lej,^ he M ° 'm Ke 1 f o odj Cí,a.padekoi szűréssel eikulointjuk, vi/.z.el mumjt., szárítjuk, miáltal 6alfa,9alfa-dif]uor-llbéta.l7alfa-2—trihidroxi - ,(3,2-c)pirazoi - 4,6-pregnadién-20-on-21-meziíátot kapunk. 10 ml acetonban oldott 180 rng 6alfa,9alfa-difluor - llbéta,17alfa,21-tríhidroxi - {3,2-c)pirazol-4,f:-pregnadién-20~on-21-meziláthoz 300 mg nátriumjodidot adunk hozzá. A kapott elegyet 1 óra időtartamra a forrás hőmérsékletére hevítjük, majd
