150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
2 150.731 dot valamely oldószerben — mint pl. benzol — oldjuk, kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd etilformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszerben nitrogénnel helyettesítjük, nátriumhidridet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük. A 11-helyzetben oxigéntartalmú csoporttal helyettesített 17alfa,2iQ,20.21~bisz{metiléndioxi)-2-hidroximetilén - 4,6-pregnadién-3-ont közömbös légkörben hidrazinhidráttal reagáltatjuk és ily módon a 6. képletnek — ahol Rí, R?, R3 és X értelmezése azonos a fent meghatározottal — megfelelő vegyületet kapjuk. Előnyösen járunk el ennél a reakciónál, ha a szteroidot abszolút alkoholban oldjuk, majd hidrazinhidrát és abszolút alkohol 1 : 1 arányú oldatával kezeljük. Ezután az elegyet visszacsepegő hűtő alatt nitrogén-légkörben kb. 45 percig forraljuk. A fenti 17alfa,20,20,21-bisz{metiléndioxi)-(3,2-c)-pirazol-4,6-pregnadiént, mely a 11-helyzetben oxigéntartalmú gyökkel helyettesített, hígított szerves savval — pl. 60%-os vizes hangyasavval — kezelve szilárd anyagot kapunk, mely a megfelelő 11-helyzetben oxigéntartalmú gyökkel helyettesített 17alfa,21-dihidroxi~{3,2-c)prfazol - 4,6-pregnadién-20-on és annak 1'-nitrogén és 21-hidroxiacilezett származékainak keveréke. Ezek a vegyületek a 7. képlettel —• ahol RT, R2, R?, és X értermelése azonos a fent meghatározottal, R4 értelmezése pedig hidrogén vagy acilgyök — jellemezhetők. Az acilezett származékok közül legalább az egyik R4 jelentése acil-gyök, míg a másik R4 acil-gyök vagy hidrogén lehet. Ezt a nyers elegyet a megfelelő alkoholban oldott nátriurnalkoholáttal — pl. metanolban oldott nátriummetiláttal — kezeljük és ily módon olyan terméket kapunk, melyben R4 mindkét helyen hidrogén. A llbéta, 17alfa, 21-trihidroxi-(3,2~c}pirazol-4,6--pregnadién-20-on-ok, melyek a 9alfa-helyzetben halogénhelyettesítőt tartalmaznak, a következő eljárással is előállíthatók: A fent leírt eljárást közvetve a 9alfa-halogén-llbéta, 17alfa, 21-trihidroxi-4,6-pregnadién-3,20-diont a megfelelő 17alfa, 20,2'0,21~bisz(metiléndioxi)-származékká alakítjuk át, melyet azután 17alfa, 2'0,2i0,21-bisz(metiíéndioxi) - 3alfa-halogén - 4,0-pregnadién - 3,11-dionná oxidálunk. Ez utóbbi vegyületet azután etilformiáttal és nátriumhidriddel reagáltatjuk, miáltal a 2-hidroximetüén - származék képződik, melyet 17alfa, 20,2O,21-bisz(metiléndioxi) - 9alfa - halogén-{3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-3,ll-dionná alakítunk át. A 17alía, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9alía-halogén-<3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-3,l 1-diont azután l?alfa, 20,2!0,21-bisz(metiléndioxi) - 9alfa - halogén-1 lbéta-hi droxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-3-onná redukáljuk. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja szerint a szteroidnak tri etilamin és izopropilalkohol elegyében levő oldatához hozzáadjuk a nátriumborhidrid telített oldatát, és a kapott terméket éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a kapott 17alfa,20,20,21-hisz(roe!iléndioxi) - 9alfa-halogén - llbéta-hidroxi-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnaclién-20-ont a fent leírt eljárás szarint 9alfa~halo~ gén - llbéta,17alfa,21 - trihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6--pregnadién-2!0-onná alakítjuk át. Ezeket a 17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)-pirazol-4,6--pregnadién-2'O-on vegyületeket, melyek a 11--helyzetben oxigéntartalmú csoporttal vannak helyettesítve, valamely észterezőszerrel, pl. valamely foszforilezőszerrel, rövidszénláncú, szénhidrogénkarbonsavval — vagy karbonsavszármazékkal mint pl. benzoesav anhidriddel, tercier-butilacetilkloriddal, valamely rövidszénláncú telített alkán-karbonsavanhidriddel vagy rövidszénláncú alkanoilhalogeniddel, mint pl. ecetsavanhidriddel. propionsavanhidriddel — vagy valamely több bázisú savanhidriddel, mint pl. béta,béta-dimetilglutársavanhidriddel, borostyánkősavanhidriddel és hasonlókkal reagáltatva a megfelelő 21-észterekké alakítjuk át. A 11-helyzetben oxigéntartalmú csoporttal helyettesített, 17alf a,21 - dihidroxi - ,(3,2-c)pirazol-4,6--pregnadién-2ű-ont nem-vizes bázisban metánszulfonilkloriddal reagáltatjuk, miáltal a 8. képletnek — ahol Rí, R2 , R3 és X értelmezése azonos a fent meghatározottal —• megfelelő 21-mezilátót kapjuk. A fenti 17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-on-21-mezilátot, mely a 11-helyzetben oxigéntartalmú csoporttal van helyettesítve, valamely oldószerben oldjuk és ezután alkálijodiddal hevítve a 9. képletnek —• ahol Rí, R2, R3 és X értelmezése azonos a fent meghatározottal — megfelelő 21-jód vegyületet nyerjük. Előnyösen járunk el ennél a reakciónál oly módon, hogyha az acetonban oldott szteroidhoz adjuk hozzá a nátriumjodidot és a kapott elegyet kb. egy órán át a forrás hőmérsékletére hevítjük. A fenti, 11-helyzetben oxigéntartalmú csoporttal helyettesített 17alfa-hidroxi - 21-jól-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién - 20-on és valamely alkáli-biszulfit valamely oldószerrel képzett elegyét hevítjük, miáltal a 10. képletnek — ahol Rí, R2, R:? és X értelmezése azonos a fent meghatározottal-megfelelő 21-dezoxi vegyületet kapjuk. Előnyösen járunk el, ha a szteroid vizes etanolos szuszpenziójához adjuk a nátriumbiszulfitot és ezután az elegyet visszacsepegő hűtő alatt kb. egy órán át hevítjük. A 21-fluor-származékokat a 17-alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién - 2Ö-on-21-mezilátbóL mely a 11-helyzetben oxigéntartalmú csoporttal helyettesített, oly módon állítjuk elő, hogy alkalmas oldószerben valamely alkálifluoriddal hevítjük, miáltal a 17alfa,21-epoxi-vegyületnek — mely a 11/A. képletnek felel meg — és a 11/B. képletnek megfelelő — ahol Rí, R2 , R3 és X értelmezése azonos a fent meghatározottal — 21-fluorvegyületnek elegye képződik. Ezek .a vegyületek mind megoszlásos kromatográfiával, mind egy gyönge abszorbensen, mint pl. szilikagélen, kromatografálva elkülöníthetők. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja az, hogy a szteroidot frissen desztillált, vízmentes dimetilformamidban oldjuk, míg egy telített oldat képződik és ezt az oldatot kb. 20 órán át kb. 110°-on tartjuk. A kihűlt oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk és így a 13A. és 11/B. képletnek megfelelő vegyületek elegyét kapjuk, melyeket azután megoszlásos kromatográfiával különítünk el.
