150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

150.731 3 A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait szemléltetik és nem tekinthetők a találmány korlátozásának. 1. példa: 25,0 g ll-béta,17alfa,21-trihidroxi-4,6-pregnadién-3,20-dion 1,5 1 alkoholmentes kloroformmal készített szuszpenziójához, melyet kb. 5°-ra hűtöttünk jégfürdőn, állandó kevergetés közben hozzáadunk 750 ml koncentrált sósavat, majd 750 ml kis metanoltartalmú formaiint. Az elegyet eltávolítjuk és a jégfürdőről és szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 5%os nátriumbikarbonát oldattal, majd kétszer telített konyhasó oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanollal futuráljuk, miáltal kristályos anyagot nyerünk. Ez az anyag a kiinduló anyagnak papíresíkkromatográfiával kimutatható mennyiségét nem tartalmazza, de két ibolyántúli abszorbciós foltot ad az oldószerelegyhez (metanol-formamid 2 : 1 vagy benzol-n-hexán 1:1) súlyrészarányú elegyehez közel 2,425 aliquot részt benzol és n-hexán elegyéből háromszor átkristályosítjuk, miáltal a 17alfa,20,20,21bisz(metiléndioxi)-llbéta-hidroxi-4,6--pregnadién-3-ont kapjuk, melyet a szintézis következő lépésében további tisztítás nélkül használunk. 4(M) mg 17alfa,20,2i0.21-bisz(metiléndioxi)-llbéta-hidroxi,4,6~pregnadién-3-on 4,0 ml piridinnel alkotott oldatát hozzáadjuk ahhoz a komplexhez, mely 400 mg krómtrioxid 4 mii piridinhez történt hozzáadása által képződött. Az elegyet rázoeatással alaposan elegyítjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízre öntjük és a vizes elegyet éterrel, majd kétszer etilacetáttal kivonjuk. Az egyesített éteres és etilacetátos kivonatokat kb. 0°-ú hígított vizes kénsavval mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, A szerves oldószeres fázist azután szárítjuk, az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a megmaradó kristályos terméket etilacetátos éter elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, miáltal 17-alfa,2O,2'0,21 - bisz{metiléndíoxi} - 4,6-pregnadién-3,11-diont nyerjük. 1350 g 17alía,20,20,21-bisz(meüléndioxi)~4,6-pregnadién-3,ll-diont 23 ml vízmentes, meleg benzolban oldunk és a kapott oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük. Ezután az elegyet 0,96 ml frissen desztillált etilformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszerben nitrogénnel helyettesítjük, majd 560 mg nátriumhidridet (58%-os ásványi olajos diszperzióban) adunk hozzá. A rendszert ismét evakuáljuk és nitrogénnel töltjük, az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át mágneses keverővel keverjük. Az egyeget nátriumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegébe öntjük és a terméket benzollal négyszer kivonjuk. A szerves kivonatokat háromszor vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolításával a nyersterméket kapjuk, melyet éterben oldunk és 10%-os nátriumkarbonát oldatba történő extrakcióval mint nátriumsót tisztítunk. A lúgos-vizes kivonatokat nátriumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegével ismét megsavanyítjuk, majd éterrel és kloroformmal kivonjuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk, miáltal 17alía-20,20,21 - bisz(metiléndioxi) - 2-hidroxirnetilén-4,6--pregnadién-3,ll-diont nyerünk. A 17alfa,20,20,21 - bisz(metiléndioxi) - 2-hidroxi~ -metilén-4,6-pregnadién-3,ll~díont (850 mg) 9,2 ml abszolút alkoholban oldunk, majd 0,16 ml abszolút alkoholban oldott 0.16 ml hidrazinhidráttal kezeljük. Az elegyet visszacsepegő hűtő alatt kb. 45 percig nitrogén-légkörben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot hideg vízzel háromszor mossuk és a kapott amorf szilárd terméket 80°-on nagy vákuumban egy órán át szárítjuk, ezzel 17alfa,20,20,21-bisz(meti~ léndioxi)-(3,2~c)-pirazol-4,6-pregnadién-ll-ont kapunk. 720 mg 17alfa,20;

20,21-bisz:(metiléndioxi)-t(3.2-c)-pirazol-4.6-pregnadién-ll-ont 24 ml 60%-os vizes hangyasavval gőzfürdőn kb. 30 percig hevítjük. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, hőforrásul kb. 50°-os vízfürdőt használunk. A maradékot n-hexánnal négyszer öblítjük, majd 60c

on nagy vákuumban , szárítjuk, ezzel amorf szilárd terméket nyerünk, mely a 17alfa,21-dihidroxi-(3.2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-ll,20-dion, valamint O- és/vagy N-formilált származéka, l'-formil-21--íormiloxi - 17alí a-hidroxi -(3,2-c)pirazol- 4,6-pregnadién-ll,20-dion elegye. E nyerstermék aliquot 500 mg-ját 2,4 ni] tiszta metanolban oldjuk és 0,9 ml 1,33 n metanolos oldott nátriummetiiát oldattal szobahőmérsékleten nitrogén-légkörben 10 percig reagáltatjuk. Az alkáli -alkoholétól ecetsavval semlegesítjük és a/ elegyet beszárítjuk, majd n-hexánnal öblítjük. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és állandó súlyig szárítva a 17alía,21-dihidroxi-(3,2-e)pírazoI~ -4,6-pregnadién~ll,20-dionl kapjuk. 100 mg 17alía,21-dihidroxi~(3.2-o)pirazol-4,6-pregnadién-11.20-dion 2 mi piridinneí készüli oldatához 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután jég és víz elegyét adjuk hozzá. Kb. 30 perc állás után a terméket etuacetáítai kivonjuk. Az etilacetátos kivonatot, vízzel, maid jéghideg n kénsavval {amíg a vizes fázis pH-értáke 8 lesz), vízzel (amíg a vizes tázis semleges lesz) mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttai szárítjuk. Az oldószert ezután kb. 40°-on vákuumban ledesztilláljuk. A 17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién~ll,20-dion-21--acetátot ezután víz hozzáadásával és szűréssel különítjük el. 85 mg 17alfa,21-dihídroxi~(3,2-e))pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dion és 0,5 ml piridin 0°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 0,045 ml metánszulfonilkloridot. A kapott elegyet kb. 0° hőmérsékleten állni hagyjuk kb. 1 órán át. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk, ily módon 17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién - ll,20-dion-21~mezilátot nyerünk. 10 ml acetonban oldott 180 mg 17alfa,21-dihid~ roxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dion-21-meziláthoz 300 mg nátriumjodidot adunk. A kapott elegyet forrás hőmérsékletére hevítjük kb. 1 órán át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűt-