150719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta16-20-keto-pregnen származékok közvetlen, szelektív kinyerésére kristályos állapotban
2 150.719 lített nehézségét igen könnyen üiküszöbölhetjük, ha a szteroid-szapogeninek (pl. dioszgenin), vagy szteroid-alkaloidok (pl. szolaszodin, tomatidin) lebontása során a hasítás után kapott nyers Aib ~ -2í)-keto-pregnen származékokat tartalmazó ecetsavas oldathoz vizet (pl. csap- vagy kútvizet) adva a kívánt A' 6 -20-keto-pregnen származékokat közvetlenül szelektíven kristályos állapotban kiválasztjuk. Hasonlóan jól alkalmazható erre a célra bármely vízben oldott szerves, vagy szervetlen sav, bázis, vagy só, de ugyanezek közül az ecetsavban oldódik szilárd állapotban is, mert ezek hozzáadására ugyanúgy jó termeléssel szelektíven, kristályosan és tisztán kapjuk meg a /p 6 -20-keto-pregnen származékokat Az esetsavas reakcióelegyből már 10 tf%-nyi víz hozzáadására megindul a kristályok kiválása, a legkedvezőbb hozamot azonban akkor érjük el, ha az eredeti térfogat felének megfelelő vizet adunk hozzá. Az eredeti kiindulási anyagra számított végkitermelés 62—65% között mozog. Felismerésünk a legkevésbé sem volt előrelátható, hiszen a hasítás végrehajtása után nyert reakcióelegy papírkromalográíiás vizsgálata során 10—12 különböző vegyület jelenléte mutatható ki és így egyáltalán nem volt kézenfekvő, hogy ebből az erősen heterogén elegyből, az előbbiekben felsorolt adalékok hatására éppen a kívánt termék váljon ki szelektíven, kristályosan és tisztán. Ha azt is figyelembe vesszük, hogy jó termelés esetén a nyert A' 6 -2 i 0-keto-pregnen származék súlya tulajdonképpen a heterogén elegyben jelenlevő oldott anyagok súlyának kb. csak felét képviseli, akkor a találmányunk szerinti izolálás! technika sikeres keresztülvitele méginkább meglepő. Az általunk megoldott feladat nehéz voltának jellemzésére megemlítjük még, hogy bár számos ország élvonalbeli kutatói foglalkoztak 1942 óta a szteroid-szapogeninek, 1952 óta pedig a szteroid-alkaloidok lebontásával, mégsem ismeretes ez ideig egyetlen olyan közlemény, vagy szabadalom sem, amely szerint a jelen bejelentés tárgyát képező egyszerű eljárás alapján, vagy akárcsak hasonló módon izolálták volna a végtermékeket. A találmány szerinti eljárás kiküszöböli az ismert eljárások összes hátrányait. így egyetlen egyszerű műveletre redukálja az elkülönítést, nem igényel költséges vegyszereket és veszélyes oldószereket és berendezésigénye minimális. Alkalmazása esetén a szteroidok e nélkülözhetetlen kulcsanyagának gyártása jelentősen egyszerűbbé, iparilag lényegesen könnyebben és gazdaságosabban kivitelezne tővé válik. Vízen kívül például a következő szerves és szervetlen anyagok vizes oldatát elegyíthetjük a savas hasítás után nyert reakcióeleggyel: hangyasav, oxálsav, citromsav, piridin, urotropin, szaharóz, nátriumformiát, nátriumacetát, nátriumoxalát; nátriumszulfát, káliumszulfát, ammonszulfát, magnéziumszulfát, mononátriumfoszfát, dinátriumfoszfát, trinátriumf oszlat, nátriumbiszulfit, nátriumklorid, káliumklorid, ammonklorid, kalciumklorid, ammoniumhidroxid, 1'0%-os sósav, 10%-os kénsav, 10%-os salétromsav, nátronlúg, nátriumkarbonát, nátriumbikarbonát. Az itt felsorolt vegyületek bármelyikének alkalmazásával a /J16 -20-keto-p regnen származékokat szelektíven és kristályosan kapjuk meg. Eljárásunk szempontjából nem közömbös, hogy milyen hőmérsékleten végezzük a kivitelezést. A termék szűrhetőségét, kristályméreteit és tisztaságát a hőmérésklet jelentősen befolyásolja. így az eljárás 20—-100 C° között intervallumban egyaránt kivitelezhető, de legcélszerűbbnek az 50 és 80 C° közti hőmérséklet mutatkozott.. A felsorolt szerves és szervetlen vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók a nátriumszulfát vagy ammonszulfát vizes oldata, szilárd, vagy vízben oldott trinátriumfoszfát, kristályos, vagy vízben oldott nátriumacetát. Ugyancsak sikeresen alkalmazhatók a felsorolt vegyületek keverékei is, természetesen figyelembe véve a kémiai összeférhetőséget. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: l'O g szolaszodint ismert módon acilezünk, izomerizálunk és jégecetes közegben oxidálunk. Az oxidáció után jelenlevő krómsav felesleget redukáljuk, majd 3 órás forralással az oldalláncot kihasítjuk. A reakcióelegy térfogata 145—150 ml, ehhez 60 C°~on 72—75 ml csapvizet lassan, keverés közepette hozzáadunk. A kristályos kiválás rövid idő múlva megindul. A víz becsepegtetése után néhány órán át állni hagyjuk az elegyet. A kristályosan kivált zl5 > lb -.pregnadien-3, 6 '~oi~20~ -on-aeetátot leszűrjük, leszívatjuk, majd forró vízzel savmentessé mossuk és megszárítjuk. Hozam: 5,6 g (65%), olvadáspont 170 C°," [«]D = = —37,9°, (c = 0,9, kloroform). Az anyalúgból további víz hozzáadására kisebb mennyiségű pregnadienolon-acetátot nyerhetünk még ki, amely egyszer metanolból átkristályosítva további jóminőségű terméket eredményez. 2. példa: 10 g dioszgeniíiból kiindulva hasonlóan járunk el, mint az 1. példában, de a vizet szobahőmérsékleten adjuk hozzá, 62%-os (5,4 g) hozammal kapjuk meg a pregnadienolon-acetátot. 3. példa: 10 g tomatidinből kiindulva és ugyanúgy eljárva, mint az 1. példánál. 62%-os (5,4 g) termeléssel kapjuk a A' r '-5<*-pregnén-3/S-ol-2'0-on acetátot. 4. példa: 10 g szolaszodinból indulunk ki és hasonlóan járunk el, mint az 1. példánál, azzal a különbséggel, hogy a savas hasítás elvégzése után a 70 C° hőmérsékletű reakcióelegyhez kristályos nátriumacetátból készített 100 ml 20%-os vizes oldatot adunk. 5,4 g (62%) kristályos pregnadienolon-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 170 C°, [Ű]D = —38,4°, (c = 0,9, kloroform). 5. példa: 10 g szolaszodinból kiindulva és hasonlóan eljárva, mint, az 1. példánál, azzal a különbséggel,
