150719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta16-20-keto-pregnen származékok közvetlen, szelektív kinyerésére kristályos állapotban
Megjelent: 1963. november 15. MAGYAR-NÉPKÖZTÁRSASÁG w, 4lSM •0 Sí} Nemzetközi osztály: C-07-cfi Z ÍL JLjit ÜMSZAGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.719 SZÁM GO—850 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 o 25 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás ^1G -2Q~keto-preg'nen származékok közvetlen, szelektív kinyerésére kristályos állapotban Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest feltalálók: dr. Magyal György és dr. Bite Pál, budapesti lakosok A bejelentés napja: 1962, március 19. A szteroid-szapogeninek és a szteroid-alkaloidok lebontása zl' 6 -20-keto-pregnen származékokká (pl. zl5 >' 6 -pregnadÍ8n-3^-ol-2 l 0-on-acetát), melyek a szteroid hormonok szintéziséhez nélkülözhetetlen kiindulási anyagok, nagyszámú, szabadalomban és közleményben ismertetett eljárás alapján történik. Ilyen eljárásokat írnak le pl. a J. Am. Chern. Soc. 77. 5665 [1955], J. Chem. Soc. 2807 [1955], J. Org. Chem. 25. 783 [1960], Chem. Berichte 85. 416. [1952), Collection [cseh] 25, 743. [1959], NDK. 18125, sz, szabadalom, DBP 1 057 110 sz. szabadalom, Megyicinszkaja Promüslenoszty 12. No. 2. 7. [1958], DAS 22 350 sz. közzétett bejelentés, és a 144 231 és 147 322 1. sz. magyar szabadalmak is ismertetnek ilyen eljárásokat. A fenti szabadalmak és közlemények közös jellemzője, hogy a szteroid-szapogenineket (pl. clioszgenin) vagy szteroid-alkaloidokat (pl. szolaszodin és tomatidin) savanhidriddel, esetleg savrnegkötőszerek jelenlétében kezelik, majd az acilezett és izomerizált reakcióelegyet oxidálják, végül alkalikus vagy savas hasítást végeznek. Alkalikus hasítás esetén a hasítást szerves oldószeres extrákéi ó előzi meg, majd a hasítást az oldat fáradságos feldolgozása követi. Az alkalikus hasítás az előző lépések során keletkezett melléktermékek számát tovább növeli és ezért hátrányosabb mint a savas hasítás. A savas hasítás az ecetsav oxidált reakcióelegy savas forralásával történik. A lebontás összes felsorolt fázisai a közbenső termékek izolálása nélkül mennek végbe és az egyes lépések igen egyszerűen kivitelezhetők. Az ismert eljárások szerint a végtermék izolálása úgy történik, hogy a reakcióelegyet vele azonos térfogatú vízbe öntik, majd az oldat térfogatához képest háromszoros térfogatú szerves oldószerrel (pl. benzollal) több részletben alaposan kivonatolják. A kivonatolás után a szerves oldószeres fázis ecetsavtartalmának nagyrészét többszöri vizes mosással eltávolítják, majd az oldatot, valamilyen báziscs kémhatású szervetlen anyaggal (pl. nátriumbikarbonát) semlegesítik. Ez a kezelés általában erős emulzió képződéssel jár, ami az egyébként is fáradságos munkát még kellemetlenebbé teszi és veszteségeket is okoz. A kivonatot végül vízzel semlegesre mossák és szá. rítószer felett (pl. nátriumszulfát) megszárítják. A továbbiakban az oldatot szűrik, a szerves oldószert lepárolják és a maradákot átkristályosítják. A maradék átkristályosításához általában nagy mennyiségű metanolt használnak, amely gyúlékony és mérgező oldószer. Az átkristályosítás során a. maradék csak többórás forralással megy oldatba. Ezt kövefőleg a kihűlt oldatot több napon át 0 C°-on állni hagyják, hogy a kristályosodán teljesen végbemenjen, végül a kivált zl16 -20-keto-pregnen származékot elkülönítik. Mint az előbbiekből kitűnik, az ismert eljárások legjobban munka-, berendezés-, valamint költségigényes és legveszélyesebb része a hasítás után nyert reakcióelegy feldolgozása. Az extrakciőhoz igen nagy mennyiségű benzolt, vagy más hasonlóan mérgező és gyúlékony oldószert használnak. Hasonló a helyzet a nyert termék átkristályosításakor is. A végtermék kinyerése nagy készülékkapacitást igényel és a gyártás átfutási idejét igen meghosszabbítja. Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy az izolálás valamennyi fent em-
