150709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin-származékok előállítására
150.709 Tetraciklin-7-fés/vagy 9-]-NH-> + CH->0 + CH3—C—C 6 H 5 ll ° | Mannich-reakció Tetraeiklm-7-[és/vagy 9-]—NH-—CH 2—CH 2 —C- CeH 5 1. a keto-csoport redukciója alkohollá, j 2. az alkohol dehidrálása a megfelelő olefinné, j 3. az olefin redukciója Tetraciklin-7-[és/vagy 9-]—NH—CH2 —CH 2 — CHo^-CeHs. A fenti redukciók katalitikusan folytathatók le, pl. platina-típusú katalizátorral, légköri nyomáson. A találmány szerinti eljárás egyik különleges kiviteli alakja értelmében 6-dezoxi- vagy 8-dezoxi-6-demetil-tetraciklineket állíthatunk elő reduktív alkilezési módszerrel; közelebbről megjelölve, az ,(I) általános képletnek megfelelő vegyületeket (lásd a csatolt rajzot) állíthatjuk elő ilyen módon; e képletben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Rí és R2 pedig hidrogénatomot, rövidszénláncú alkiicsoportot tartalmazó monoalkilamino- vagy dialkilamino-gyököt jelenthet, azzal a megszorítással, hogy R| és R2 közül legalább az egyik monoalkilamino- vagy dialkilaminocsoportot képvisel. E vegyületek előállítása a jelen találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely, a rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Y és Z pedig hidrogénatomot, aminocsoportot, valamely aminocsoporttá redukálható csoportot, rövidszénláncú alkilcsoportú monoalkilamino-csoportot vagy ilyen rnonoalkilamino-csoporttá redukálható csoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy Y és Z közül legalább az egyik a fentemlített, hidrogénatomtól különböző csoportok valamelyikét képviseli — valamely, az alábbi általános képletnek megfelelő karbonilvegyülettel reagáltatunk: Rr, — C — R6 6 ahol R.-, hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkucsoportot. R.f, pedig szintén hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkiicsoportot jelenthet; a reakciót valamely redukáíószer jelenlétében folytatjuk le. Megjegyezzük, hogy a ,,rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezést e leírásban mindvégig oly értelemben alkalmazzuk, hogy az valamennyi rövid szénláncú, tehát legfeljebb Itb. 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportra kiterjed. Ennek megfelelően a találmány szerinti új reduktív alkilező eljáráshoz pl. az alábbi aldehidek és ketonok alkalmazhatók: formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, n-butiraldehid, izobutiraldehid, aceton, metiletilketon, dietilketon stb. A fenti (II) általános képletben az Y és Z helyettesítőket oly módon határoztuk meg, hogy azok hidrogénatomot, aminocsoportot, valamely aminocsoporttá redukálható csoportot, rövidszénláncú alkilcsoportú monoalkilamino-csoportot vagy valamely ilyen monoalkilamino-esoporttá redukálható csoportot jelenthetnek, azzal a megszorítással, hogy Y és Z egyidejűleg nem képviselhetnek mindketten hidrogénatomot. Aminocsoporttá redukálható csoportként pl. nitro-, nitrozo-, diazóniumhalogenid-, benzolazo-, helyettesített benzolazo- stb. csoportok szerepelhetnek. Az olyan termékeket, amelyek (I) általános képletében Rí és/vagy R2 diszubsztituált aminocsoportot képvisel, a találmány szerinti eljárás kétféle kiviteli módja szerint állíthatjuk elő. Az első esetben Y és/vagy Z aminocsoport vagy valamely aminocsoporttá redukálható csoport lehet, amikor is a helyettesítetlen aminocsoport dialkilezése útján jutunk a kívánt diszubsztituált aminocsoporthoz. A második esetben Y és/vagy Z valamely rövidszénláncú alkiicsoportot tartalmazó monoalkilamino-csoportot vagy valamely ilyen rnonoalkilamino-csoporttá átalakítható csoportot képvisel, amikor is a monoalkil-helyettesítésű aminocsoport. reduktív monoalkilezése útján jutunk a kívánt diszubsztituált aminocsoporthoz. Ilyen célra alkalmas, rövidszénláncú alkiicsoportot tartalmazó monoalkilamino-csoportok példáiként a metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, izopropilamino-, n-butilamino-, izobutilamino- stb. csoportok említhetők. A rövidszénláncú alkiicsoportot tartalmazó rnonoalkilamino-csoporttá redukálható csoport pl. formilamino-csoport lehet. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaiként alkalmas tetraeiklin-származákok példáiként az alábbiakat említhetjük: 7-nitro-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 7-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklín, 9-nitro - 6-dezoxi - 6-demetil - tetraciklin, 9-amíno-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 7,9-dinitro-O-dezoxi-8-demetil-tetraciklin, 7,9-diamino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 7-mtro-6-dezoxi-tetraeiklin. 7-amino-6-dezoxi-tetraciklín, 9-nitro-6-dezoxi-tetraciklin, 7,9-diamino - 6-dezoxi - tetraciklin, 9-amino - 7-nitro - 6-dezoxi - 6-demetil - tetraciklin, 9-amino-7-nitro-6-dezoxi-tetraciklin, 7-formilamino-8-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 9-formilamino-6- dezoxi - 6-demetil-tetraciklin, 7-nitro - 9-acetilamino - 6-dezoxi-tetraciklin, 6-dezoxi - 6-demetil-tetraciklin-7-diazóniumklorid. fi-dezoxi-6-demetil-tetraciklin-9-diazóniumklorid, 6-dezoxi-tetraciklin-9-diazóniumklorid, 9-nitro-ö-hidroxi-6-dezoxi-tetraciklin, 9-amino-5-hidroxi-6-dezoxi-tetraciklin, 11-alf a-bróm-7-nitro-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin. 11-alf a-bróm - 7-amino - 6-demetil-6-tetraciklin és hasonlók. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaiként alkalmazható tetraciklín-származékok előállítása azokkal az eljárásokkal történhet, amelyeket az American Cyanamid Company 577 854 számú belga szabadalmának és 212 308 számit osztrák szabadalmának leírása, továbbá Beereboom és mtsai (J. A. C. S. 82, 1003, 1960), továbbá Boothe és mtsai (J. A. C. S. 82, 1253, 1360) köz-
