150709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin-származékok előállítására

4 150.709 leményei, valamint Petisi és Boothe I960, október 28-án benyújtott 65 584 számú szabadalmi bejelentésének leírása ismertetnek. A kiinduló anyagként szolgáló tetraciklin-származékok akár szabad bázis, akár különböző szerves vagy szervetlen savakkal képezett só alakjában alkalmazhatók a találmány szerinti eljáráshoz, attól függőem hogy poláros vagy nem poláros oldószer-rendszerekben oldódó anyagokkal kívánunk-e dolgozni. A találmány szerinti új reduktív alkilezési eljárást akár kémiai, akár katalitikus redukcióval folytathatjuk le, a szakmában önmagukban jól ismert eljárási módozatok szerint. A fentemlített tetraciklin kiinduló anyagok reduktív alkilezésére különösen jól alkalmazható katalitikus redukciót valamely, a tetraciklin kiinduló anyag oldásáru alkalmas oldószerben, a megfelelő karbonilvegyület és valamely fémkatalizátor jelenlétében, légköri vagy ennél nagyobb nyomású hidrogénnel folytathatjuk le. A reduktív alkilezést rendszerint 1—4 atm hidrogénnyomással célszerű lefolytatni. A hőmérséklet nem játszik döntő szerepet a reduktív alkilezés során alkalmazott katalitikus hidrogénezés szempontjából. A legjobb eredmények elérése érdekében célszerűen 0 C" és 50 C° közötti hőmérsékleten, rendszerint szobahőfokon dolgozunk. A fémkatalizátor bázisí'ém-típusú, mint nikkel vagy rézkromit, vag.y pedig nemesfém-típusú, mint finoman elosztott platina, palládium vagy ródium lehet. A nemesfém-katalizátorokat célszerűen valamely vivőanyagon, pl. finoman elosztott alumíniumoxidon, aktívszénen. diatomaföldön stb. eloszlatott állapotban alkalmazzuk, ahogyan az ilyen katalizátorok általában beszerezhetők. A hidrogénezést addig folytatjuk, míg a kívánt mennyiségű hidrogéngázt a vegyület fel nem vette; ekkor megszakítjuk a hidvogénezési reakciót. A katalitikus redukció lefolytatására oly oldószert alkalmazzunk, amely a reakció szempontjából közömbös, vagyis, amely nem lép reakcióba az adott reakciókörülmények között sem a kiinduló anyagokkal, sem a reakciótermékkel vagy a hidrogénnel. Különféle oldószerek alkalmazhatók erre a célra; bármely kiinduló tetraciklin-vegyület esetében egyszerű laboratóriumi kísérlettel megállapíthatjuk a megfelelő oldószert. A katalitikus reduktív alkilezést általában a következő oldószerekben lehet lefolytatni: pl. víz, rövidszénláncú alkanolok, mint metanol, etanol; rövidszénláncú alkílcsoportokat tartalmazó alkoxi-alkanolok, mint 2-metoxietanol, 2-etoxietanol; tetrahidrofurán, dioxán. dimetilformamid stb. Kémiai redukálószerként szintén számos különféle redukálószert alkalmazhatunk a találmány szerinti reduktív alkilezés lefolytatására. Ilyenek pl. a következők lehetnek: aktív fémek ásványi savak jelenlétében, mint cink, ón vagy vas sósavjelenlétében; redukáló fém-párok, mint réz-cink, ón-higany, alumínium-amalgám vagy magnéziumamalgám; lefolytatható a redukció hangyasavval is. E redukálószerek ill. redukáló módszerek közül legelőnyösebbek a cinkkel és sósavval, valamint a hangyasavval lefolytatott redukciók. Olyan esetekben, amikor az említett kémiai redukáló alkilezési módszereket vizes közeg jelenlétében folytatjuk le, olykor előnyös lehet valamely vízzel keverhető szerves oldószert alkalmazni, különösen olyankor, ha a kiinduló tetraciklin-vegyület csupán korlátolt mértékben oldódik a reakcióelegyben. A vízzel keveredő szerves oldószer nem befolyásolja a redukció lefolyását, csupán annak hatásosabb végbemenetelét segíti elő, pl. rövidebb reakcióidő elérését teszi lehetővé azáltal, hogy elősegíti a reagáló anyagok bensőbb érintkezését. Sokféle oldószer alkalmas erre a célra, mint pl. dimetilformamid, dimetoxietán, metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán és hasonlók. A reakciótermékek a reduktív alkilezési reakcióelegyekből a szokásos módszerekkel nyerhetők ki. Így pl. a katalitikus hidrogénezési reakcióelegyek esetében oly módon különíthetjük el a reakcióterméket, hogy a katalizátor kiszűrése után a terméket valamely oldószer, mint éter vagy hexán segítségével kicsapjuk, vagy — rendszerint csökkentett nyomás alatt — bepároljuk a reakcióelegyet; ezek az eljárásmódok kombinálhatók is egymással. A kémiai reduktív alkilezési reakcióelegyek feldolgozása és a termék kinyerése ugyancsak az ismert módszerekkel, mint lecsapással, bepárlással, oldószeres extrakcióval vagy e módszerek kombinálásával történhet, A kapott termékeket elkülönítésük után a tetraciklinjellegű vegyületek tisztítására általánosan ismeretes módszerek bármelyikével tisztíthatjuk. Ilyen módszerek pl. a különféle oldószerekből vagy oldószer-elegyekből történő átkristályosítás, a kromatográfia, az ellenáramú megoszlás; e módszereket a jelen esetben is alkalmazhatjuk erre a célra. A találmány szerinti új reduktív alkilezési eljárással előállítható vegyületek jellegzetes példáiként a következőket említhetjük: 7-metilamino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 7-etilammo-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 7-izoptopilamino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 9-metilamino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 9-etilammo-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, 9-izopropilamino-6-dezoxi~6-demetil-tetraciklin, 7,9-di-etilamino - 6-dezoxi - 6-demetil - tetraciklin, 7-dimetilamino - 6-dezoxi - 6-demetil - tetraciklin, 9-dimetilamino - 6-dezoxi - 6-demetil-tetraciklin, 7-metilamino-6-dezoxi-tetraciklin, 9-etilamino - 6-dezoxi - tetraciklin, 7,9-bisz-metilamino-6-dezoxi-tetraciklin, 7-dietilamino-6-dezoxi-tetraciklin, 9-dietilamino - 6-dezoxi - tetraciklin, 7,9-bisz-{metiletilamino)-6-dezoxi-tetracikIin, 7-metilamino-9-etilamino-6-dezoxi-tetraciklin és 9-metilamino-5-hidroxi-6-dezoxi-tetraciklin. A találmány szerinti új reduktív alkilezési eljárással nyert tetraciklin-származékok biológiailag aktívak; az eddig ismert tetraciklin-származékokéhoz hasonlóan széles spektrumú antibakteriális aktivitást mutatnak. Különösen a 7-metilamino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin rendelkezik igen erős aktivitással mind orális, mind parenterális alkalmazás esetén az egerek Staphylococcus aureus Smith-törzs és Staphylococcus aureus Rose-törzs általi fertőzésével szemben. A Staphylococcus aureus Smith-törzset J. M. Smith és R. R. J. Dubos i(J. Expt Med. 103, 87, 1956) tanulmányozták és írták le a Rockefeller-Intézetben. A Staphylococcus aureus Smith-törzs koaguláz-pozitív, tellurit-negativ; érzékeny tetraciklinnel, penicillinnel, sztreptomicinnel, eritromi cinnel, karbomicinnel, neomicinnel, klóramfenikóllal és novobiocinnal szemben in vitro. Kísér-