150709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin-származékok előállítására
2 150.709 kok, amelyben az aminocsoport ill. aminocsoportok „in situ" is létrehozhatók, aminocsoportonként egy vagy két mól alábbi általános képletű karbonilvegyülettel hozunk reakcióba: \ c = o R4' ahol R3 és R4 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, és a kapott kondenzációs terméket egyidejűleg vagy külön műveletben redukáljuk. Olyan esetekben, amikor aminőcsoportonként 2 mól karbonilvegyület kerül alkalmazásra, e vegyület második mólnyi mennyiségét a kondenzáció folyamán, vagy pedig a kondenzáció után, az első mólnyi mennyiséggel kapott termék redukciójával egyidejűleg vagy azt követően adhatjuk a reakcióelegyhez. Ily módon pl. valamely 7- (és/vagy 9-) amino-tetraeiklint vagy 7- (és/vagy 9-) nitro-tetraeiklint reagáltathatunk egy mól karbonilvegyülettel (vagy valamely oly vegyülettel, amely az adott reakciókörülmények között karbonilvegyületet képez) és hidrogénnel, valamely katalizátor jelenlétében. Katalizátorként előnyösen palládiumot vagy platinát alkalmazunk, valamely közömbös hordozóanyagra felvitt állapotban. Karbonilvegyületként előnyösen formaldehidet használunk, amely mefilcsoportot visz be ilyen körülmények között a 7- (és/vagy 9-) amino-tetraciklin amin ocsoportj ára. A karbonilvegyületet legalább olyan moláris mennyiségben kell alkalmazni, amely a 7- és/vagy 9-aminotetraciklin alkilezésére szükséges. Ha a reakció tctraciklin - kiinduló anyagaként 7- (és/vagy 9-) amino-tetraciklint alkalmazunk, akkor gyakran előnyös lehet hangyasavat redukálószerként alkalmazni. A találmány szerinti eljárás magábafoglalja az ilyen új tetraciklin-származékok oly előállítási módját is, amelynek értelmében valamely 7- (és/vagy 9-) formilamino-tetraciklint közvetlenül 7- (és/vagy 9-) metilamino-tetraciklinné redukálunk. Kiterjed továbbá az ilyen új tetraciklin-származékok e találmány szerinti előállítási eljárása arra a kiviteli módozatra is, amelynek értelmében a reakció első lépésében valamely 7- (és/vagy 9-) tioacilamino-tetraciklint képezünk, majd ezt deszurfuraljuk a megfelelő 7- (és/vagy 9-) helyettesített (alkil-, aralkil- vagy helyettesített aralkil)tetraciklin előállítása céljából. A 7- {és/vagy 9-) tioacilamino-tetraciklinek előállítására több előnyös módszer áll rendelkezésre; ezek közül példaképpen a következőket említhetjük: 1. a 7-(és/vagy 9-) amino-tetraciklint tioacilezzük a megfelelő rövidszénláncú alkil- (vagy aralkil- vagy helyettesített aralkil-) ditioészterrel; 2. a 7-(és/vagy 9-) acilamino-tetraciklint foszforpentaszulfid segítségével alakítjuk át a megfelelő tioacil-származékká. A 7- (és/vagy 9-) acilaminotetraciklinek könnyen előállíthatók, a 7- (és/vagy 9-) amino-tetraciklinek szokásos módszerekkel történő acilezése útján. Az 1. alatt említett eljárásmód, tehát a 7- (és/vagy 9-) amino-tetraciklin pl. ditioészterek segítségével történő közvetlen tioacilezése általában előnyösebb módszer, minthogy a 7- (és/vagy 9-) acilamino-tetraeiklineknek a 2. alatti eljárásmód szerinti íoszforpentaszulfídos kezelése bizonyos esetekben a tetrad kim-molekula egyéb" karbonil-csoportjait is átalakíthatja tíokarbonil-csoporttá (a 7- és/vagy 9-aminocsoporton levő acilgyökön kívül) és így nem kívánt melléktermékek jöhetnek létre, amelyeket azután még el is kell választani. A kapott tioacil-tetraciklinnek a megfelelő 7- (és/vagy 9-) alkil- (vagy aralkil- vagy helyettesített aralkil)- amino-tetraciklmná történő deszulíurálása, tehát a kénatom eltávolítása egyszerű módon végrehajtható az E. C. Kornfeld által (J. Org. Chem. 16, 131, 1961} leírt eljárással. Raney-nikkellel való kezelés útján a deszulfurálás simán végbemegy. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli alakja értelmében a 7- (és/vagy 9-) amino-tetracikhneket közvetlenül is alkilezhetjük, valamely alkil-, aralkil- vagy helyettesített aralkil-csoport beviteleié alkalmas vegyülettel, mint pl. alkil- stb. halogeniddel, szulfonáttal vagy szulfáttal való kezelés útján. Ez a közvetlen aíkilezési műveié! lefolytatható a tetraciklin 4-helyzetében jelenlevő dimetilamino-csopoi't megvédése mellett vagy anélkül is. Ha valamely védőcsoportot viszünk be e célból a molekulába, ez előnyösen benzílcsoport lehet. A benzilcsoportot ezután a tetraciklin 7- (és/vagy 9-) helyzetű aminoesoportjának alkilezése után a szokásos katalitikus debenzilező módszerekkel távolíthatjuk el. Így pl. eljárhatunk oly módon, hogy 7- (és/vagy 9-) nitro-tetraciklint benzilkloriddaí reagáltatunk a megfelelt! 7- (és/vagy 9-) nitro-4-benzil-dimetilarnino-tetraciklin-kvaternérsó előállítása céljából, majd a 7-(és/vagy 9-) nitrocsoport átalakítása útján előállítjuk a megfelelő 7- (és/vagy 9-) alkil-, araikilvagy helyettesített aralkilammo-4-benzil-dimetilamino-tetraciklint, végül pedig katalitikus debenzilezés útján jutunk el a találmány szerinti kívánt végtermékhez. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő tetraciklin-származék 4-dimetilamíno-csoportját a közvetlen alkilezés során oly módon is megvédhetjük a kvaternéreződéstől, hogy a kiinduló vegyületet előbb mono-sóvá alakítjuk át. Ez könnyen végrehajtható, minthogy a 4-dimetilamino-csoport bázisosabb és így könnyebben képez sót, mint az alkilezendő tetraciklin-molekula 7- (és/vagy 9-) helyzetében levő, aromásabb jellegű aminocsoport. Az alkilezési reakcióhoz alkalmazandó reakciófeltételek egészen egyszerűek: a 7- {és/vagy 9-) amino-tetraciklint csupán érintkezésbe kell hozni a kívánt alkilezőszerrel, rendszerint valamely oldószer jelenlétében, hevítéssel vagy anélkül. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli módja értelmében oly módon is eljárhatunk, hogy a 7- (és/vagy 9-) amino-tetraciklint a Mannichreakció szokásos feltételei mellett karbonilvegyületek elegyével kondenzáltatjuk, majd a molekulában jelenlevő valamennyi, hidrogénből különböző funkcionális csoportot hidrogénné alakítjuk át. E reakciósorozat példájaként az alábbi vázlatos reakciómenet szolgál:
