150708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyszer előállítására
2 150.708 a) eljárásnál ismertetett módszerekkel végezhetjük el, előnyösen szerves oldószer jelenlétében, katalitikus hidrogén ezéssel. Eljárásunk c) változatának foganatosításakor a VII. képletű vagy VIII. képletű vegyületeknek difenil-acetonitrillel történő kondenzációját előnyösen iners oldószerben végezzük el pl. tokióiban, xilolban, vagy benzolban, nátriumamid jelenlétében. A nitrilcsopbrtot ugyancsak nátriumamid jelenlétében célszerű eltávolítani, míg az esetleg jelenlevő benzilcsoport lehasítását nemesfém katalizátor jelenlétében váló hídrogénezéssel végezhetjük *el. A találmány szerint előállított vegyületeket az embergyógyászatban előnyösen 15 mg-os dózisokban adagoljuk. A vegyületeket önmagában ismert módszerrel, kívánt esetben sóik alakjában, tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, kúp, injekciós készítmény, szuszpenzió vagy oldat formájában, esetleg csúsztató-, vivő-, vagy töltőanyagok hozzáadása után szereljük ki. A vegyületek előnyösen kombinálhatók ismert gyógyszerekkel, pl. rezerpinnel, tranquillánsokkal, és fájdalomcsillapítókkal, altatókkal vagy egymással. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 15,83 g y,y~difenil-propil mu il es 1 "1 » ] i p oxi-4-hidroxi-benzilacetorr "vm ,-e , , "„ •> katalizátor jelenlétében 2no ml m 1 11 i ' i rogénezünk 50—60 C°-on 4—10 r r i máson. A katalizátor szűi °o um t i + v pároljuk. A maradék súl a 23 '0 i? i 80 ml etilacetátban oldjut I ^ ú i t lyosan válik ki a N-[l'-(3" m~< < 4 > i -i li -butil-(3')]-l,l-difenilpropil-(^ u u i A termék súlya 23,35 g. Op. Ill C". Analízis: C%: 80,02, H% ^ 7,96. N% = 3,58 (elm.: C% — 00,17, H% = 8,02, N% == 3,SO). A sósavas só 154 C°-on olvad; az ömledék jP3 C°-on kitisztul. Analízis: C%: 72,89; H% — 7,65: N% — ~ 3,43 (elm.: C% = 73.30: H%' = 7.57: N%' = = 3,29). A fenti bázis 23,-35 grammját ós 7,86 g maleinsavat 121 ml abs. alkoholban oldunk, maid a tiszta oldathoz 330 ml étert öntünk. A kivált csapadékot szűrjük. 27,10 g savanyú maleátot nyerünk, amely etilacetátból átkristályosítható. Az így nyert 25,28 g anyag op.-ja 120—123 C°. Analízis: C% = 71,44, H% == 8,98 (elm.: C°/o = 71,26, H%. = 6,98). A fenti só formakológiai vizsgálata a következő eredményeket, adta: Nyitott mellkasú kutyákon rotamerrel vizsgálva a sinus coronarius kifolyást és a vérnyomást higanymanométerrel ellenőrizve megállapítottuk, hogy 1—2 mg/kg-os dózistartományban a kororária-átáramlás tisztán megnövekedett, a rezisztencia nagy mértékben csökkent. A hatás időtartama 15 perc volt. Az anyag tehát hatásosabbnak bizonyult a jelzett kísérleti feltételek között, mint a Segontin {hatás időtartama 6 perc). A maleát só Nieschultz módszerével vizsgálva is koronáriatágító hatású ED50 = 5 mg/kg patkányon. Chloralose uretánnal altatott macskán a maleát só a vérnyomást 1 mg/kg i. v. adagban 25 Hgmm-el süllyeszti. Toxicitása 38 mg/kg egéren i. v. A sósavas só az altatott macska vérnyomását azonos adagolásban 40 Hgmm-el sülylyeszti, a toxicitás i. v. egéren DL50 = 42,5 mg/kg. 2. 6,30 g ^A-difenil-propionaldehidet és 5,85 g 3-amino-l-<3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-butánt 20 percen át oldószer nélkül vízfürdőn melegítünk. Az ömledéket etilacetátban oldjuk és csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson 50—55 C°-on hidrogénezzük. A katalizátor szűrése után az oldatot beszűkítjük, ami a termék kiválásához vezet. A 111 G°~on olvadó N-[l'-(3"-m.etoxi-4"-hidroxi-fenil)-butil-(3')]-l,ldifeníl-propil-(3)-amin kristályos állapotban válik ki. 3. 16,31 g y,y-difenil-propilamint és 14,76 g p-dimetil-amino-benzilacetont 200 ml metanolban csontszenes palládium katalizátor jelenlétében fi atm nyomáson 50—60 C°-on hidrogénezünk. A katalizátor szűrése és az oldószer ledesztillálása után 29,37 g termék marad vissza. 33 ml abs. etanol és 342 ml etilacetát elegyében 18,70 g maleinsavval 31,77 g maleátot állítunk elő, amely nyersen 103—105 C°-on olvad. A nyers maleátot a maleinsav szennyezéstől előbb vizes mosással tisztítjuk meg. Ezt követően 33%-os alkoholból kristályosítjuk. Az átkristályosított N-[i'-(4"-dimet kimmo-xenil)-butil-{3')]-!,l-difenil~propil-{3)-amin-iibat 147—148 C°-on olvad. \ulii,: C% = 72,74, H%. == 7,69, N% = 5,62 (elm C% = 72,77, H% = 8,00, N% = 5,85). I illz móriszerével vizsgálva a vegyület pat-1 m ( n 1 oszorúértágítő hatást mutat, amely megc v 71 1 Segontin hatásával. ED50 == 5 mg/kg. Lnl' 1 e uretánnal altatott macska vérnyomását \ dott 1 mg/kg dózisban 25—30 Hgmm-el II s 7 1 -1. la."... g y,y-difenü-propilamint és 7,5 g ciklohexanont 200 ml metanolban csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátor szűrése után az oldószert lehajtjuk. A termék N-ciklohexil - y,y - difenilpropilamin, amely 0,1 Hgmm nyomáson 159—161 C'-on desztillál A főpárlat súlya 18,70 g. Az anyagot 40 ml 98%-os etanolban oldjuk, maid hozzáadunk 10,0 g maleinsavat és 100 ml vizet. A kivált csapadék súlya 25,36 g. Op.: 167— 170 C". 50% alkohol és 50% víz elegyéből átkristályosítva 21,94 g savanyái maleátot nyerünk. OD.: 172 C°. Analízis: C% = 73,29, H% — 7,74. N% = 3,44 (elm.: C% = 73,33, H% = 7,63, N% = 3,42). \ ' "yule: Nieschultz és munkatársai (Arzm ' s -> fining 5, 680—895, 1955) módszerével A <-n\br ^itkányon koronaértágító hatású, i ) (i 1 " mg/kg. Altatott macska vérnyomását \ ac )it 1 mg/kg dózisban 25—30 Hgmm-el s H ,/h ^ 1 j ' Ts-('-kl'i 'íl) Í"' 1 )bo-s.il n'n h' ' okloridhol -•ize so/Farben |Cjhu s kozbon +tiv ibadítjuk r -ab c L zi-, 1 'd lh 100—'50 m oJuolban -iirl uk \7 1 1 1 \ 7 -iit x t, mi t. nm zalfáttal 1 L ai^-ju1 ' mi 1 i-i" a '] J\ 19 8 difenil-i t> tnl L ' 2 " 1 txium rí i ^nluol)-) leakció-< 1( \<h< J\ rljfulu, után ' i-> HS^C^O hűtő 1 tf t 1 L Ji ú m < \ it ' _i icl^^he/ vizet iii v t i H I \ n 1- mm tol >lt len < tjük. A
