150708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyszer előállítására

150.708 o maradékot xilolban felvéve 20,0 g nátriumamid jelenlétében 5 órán át forraljuk. A nátriumamidot levegő kizárása mellett szűrjük. Az oldószermentesített maradékot alkoholban oldjuk, majd vizes maleinsavoldattal kicsapjuk a maleinsavas sót, melyet szénnel való derítés után 50%-os vizes alkoholból kristályosítunk. A termék N-ciklohexil - y,y-difenilpropilamin - hidrogénmaleát. Op,: 170—172 C°. 6. 4,30 g /"/-difenil-propionaldehidet és 3,30 g 4-(y-amino-butil)-fenolt — amelyet 4-hidroxi-benzil-aceton-oxim redukciójával készítettünk (Arch. Pharm. 1927, 23) — vízfürdőn oldószer nélkül 20 percig melegítünk. Az ömledéket etilacetátban vesszük fel és csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson 50—55 Ca-on hidrogénezzük. A felvett hidrogén térfogata az elméleti mennyiség 70>—8'0%^a. A katalizátor szűrése után nyert oldatot 10—12 ml-re szűkítjük le. Állás vagy beoltás hatására a N-[l'-(4'*-hidroxi-fenil)-butil-(3')]-l,l-difeni]propil-(3)-amin kristályos állapotban válik ki. Op.: 115—117 C°. 7. 15,83 g y,y-difenilpropilamint és 12,30 g p-hidroxi-benzoacetont palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk metanolos közegben, majd a katalizátor kiszűrése és az oldószer lehajtása után a reakcióterméket 30 ml etilacetáttal kezeljük. Kristályos állapotban nyerjük a N-ri'-(4"-hidroxi-fenil)-butil-(3')]-l,l-difenil-propil-(3)-amint. Op.: 117—120 C°. A bázis etilacetátból átkristályosítható. Analízis: C% — 83,17. H% = 3,1.1 (elm.: C% = 83,52, H% = 8,13). A fenti kristályos termék 16,25 g-ját 25 ml abs. alkoholban oldjuk és 6,40 maleinsavat adunk az oldathoz. A reagensek oldódása után 75 ml étert adunk az elegyhez. 18,49 g savanyú maleátot nyerünk, mely 25% alkohol és 75% víz elegyéből átkristályosítható. 17.49 g N-[l'-(4"-hidroxi-fenil)-butil~(3')]-l,l-difenil - propil-(3)-amin - hidrogénmaleátot nyerünk. Op.: 119—120 C°. Analízis: C% 73,28, 11% = 9,90 (elm.: C% 73,24, H% = 6,99). Az így nyert maleát sót az első példában megadott módszerrel vizsgálva a következő farmakológiai eredményeket nyertük: kutyán két kísérletben vizsgálva megállapítottuk, hogj' 1—2 mg/kgos dózistartományban az anyag coronaria-tágíto hatással rendelkezik. A coronaria áramlást tisztán is fokozza, a rezisztencia csökkenés még nagyobb mérvű. Hatás időtartam 15 perc. Tachyphylaxis nem észlelhető. Nieschultz és munkatársai módszerével vizsgálva ED50 = 5 mg/kg patkányon. A Chloralose uretánnal altatott macska vérnyomását 20—30 Hgmm-el süllyeszti. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új gyógyszer előállítására, amelyre jellemző, hogy képletű vegyületeket állítunk elő, ahol A jelentése cikloalkilgyök vagy II. képletű gyök. melyben R 1—3 szénatomot tartalmazó alkilgyököt jelent, míg X jelentése pedig —OH, —OR1, /R2

' — N(f gyök vagy hidrogén, míg í .jelentése \R2 /E-2 —OH, —OR

1 vagv —N^ gyök, melvekben \R2 R!

és R~ jelentése alkilgyök oly módon, hogy a) y,y-diíenilpropilamint TIT. vagy ÍV. képletű ketonokkal kondenzálunk es redukálunk, mely képletekben R, X és Y jelentése a fent megadott, míg n jelentése 4 vagy 5, vagy b) /''./'-difenil-propilaldehidet V. vagy VI. képletű aminokkal kondenzálunk és redukálunk, ahol R, X cs Y jelentése a fent megadott, míg n jelentése 4 vagy 5, c) difenil-acetonitrilt illetve diíenilmetánt VII. képletű vegyülettel vagy VIII. képletű vegyülettel kondenzálunk, ahol X, Y, R és n jelentése a fent megadott, míg B jelentése hidrogén vagy benzilgyök, a nitril ill. benzilcsoportot eltávolítjuk, majd az így nyert vegyületekel szerves vagy szervetlen savakkal sóvá alakítjuk, ill. kívánt esetben, sóikból felszabadítjuk és/Vagy a gyógyszeriparban önmagában ismert módon a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké készítjük ki, esetleges adalékanyagok hozzáadása után. 2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárások íoganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a redukciót a kondenzációval egyidejűleg vagy azt követően végezzük el, katalitikus hidrog'énezéssel vagy naszcensz hidrogénnel. 3. A 2, igénypont szerinti eljárás íoganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a hidrogénezéshez katalizátorként Raney-nikkelt, palládiumot vagy piatinát alkalmazunk, és a reakciót szerves oldószer jelenlétében, előnyösen alkoholos közegben végezzük el. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás íoganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a kondenzációt iners oldószerben végezzük el, majd a nitrilcsoportot nátriumamid jelenlétében, a benzilcsoportot pedig nemesfém katalizátor jelenlétében való hjdrogénezéssel távolítjuk el. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás -"c.ganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy N-[l'-(3"-metoxi-4''-hidroxifenil)-butiI-(3')J - l,l-diíenilpi'opil-(3)~ -amint, vagy. N~[l'-{4"-dimetilamino - fenil)-butil-3')]-l ,1 -difenilpropil-{3)-amint, vagy N-ciklohexil-y.y-difenilpropilamint, vagy N-[l'-(4" -hidroxi-fenil) - butil-(3')]-l,l-dífenilpropii-(3)-amint, illetőleg ezen vegyületek sóit állítjuk elő. 6. Az 1—5. igénypontok szerinti eljárás íoganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a termékeket maleinsavas, sósavas, kénsavas, tejsavas, ecetsavas, glukonsavas, citromsavas, aszkorbinsavas vagy borkősavas sójává alakítjuk. 7. Az 1—6. igénypontok szerinti eljárás foganatosítás! módja, amelyre jellemző, hogy az előállított szabad bázist vagy sóját önmagában ismert módon tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék,