150604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofenon-származékok előállítására

2 150.604 foganatosítási mód. Bizonyos esetekben azonban, miként azt a következő példák is illusztrálják, előnyös, ha a reakciót alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezt célszerűen úgy érjük el. hogy oldószer mellőzésével reagensként folyékony ammóniái használunk. Ha a reakciót közönséges nyomáson hajtjuk végre, ez maximálisan —33 C ' reakcióhőmórsékletet jelent, ami az ammónia forráspontja. Ha a reakciót —33 C°-nál magasabb hőmérsékleten, pl. közönséges hőméréskleteii hajtjuk végre, nagyszámú oldószert találhatunk, amely reakcióközegként használható. Valamely adott oldószer kiválasztása különféle faktoroktól, pl. az ártól, beszerzési lehetőségtől, a kiindulási anyag oldékonyságától és a reakcióterméknek az oldószerben mutatott stabilitásától függhet. Dimetilformamid, éter, tetrahidrofurán, dioxán és metanol a példái a jól használható oldószereknek. Az I általános képlet szerinti vegyületek bázisok, melyek sókat képeznek. Szervetlen és szerves savakkal, mint sósavval, brónihidrogénnel, kénsavval, foszforsavval, borkősavval, pikrinsavval, salétromsavval, borostyánk ősavval, malonsavval vagy toluolszulfonsavval addíciós sók állíthatók elő. A találmány szerinti eljáráshoz használt kiindulási anyagokat 2-amino-benzofenon és «~halo-alkanoilhalogenid, mint klóracetilklorid, b-rómacetilbromid, «-bróm-propionilklorid és hasonlók reakciója útján állíthatjuk elő:

. Oly halo-acetilező szerek azonban, amelyek halogénként brómot tartalmaznak, mint pl. a brómacetilbromid vagy brómacetilklorid, különösen előnyösek. A 2-amino-benzofenonok közül egyesek újak. E vegyületek előállítására vezető eljárás az egyes példákból látható, melyek szintézisüket részletesen leírják. A találmány szerinti eljárás végtermékei gyógyszerként alkalmazhatók. így pl. orális vagy parenterális úton a szokásos 'gyógyszerészeti kiszerelésben, pl. oldatban, szuszpenzióban, kapszulában, tablettában, szuppozitóriumban és hasonlókban adagolhatok. A vegyületeknek görcsoldó, izomernyesztő és nyugtató hatásuk van és így görcsellenes és nyugtató szerként alkalmazhatók. A vegyületek azonban ezenfelül fontos közti termékek az. 5-fenil - 3H-l,4-banzod.iazepin - 2-lH-onok előállítása során, melyek ugyancsak görcsoldó, izomernyesztő és nyugtató tulajdonságokkal rendelkeznek. Ha a találmány szerinti eljárás végtermékét gyógyszerként kívánjuk használni, természetesen a bázisok és a gyógyszerész-etileg alkalmazható addíciós sók, valamint kvaterner ammóniumsók részesülnek előnyben. Ha a vegyületeket közti termékként kívánjuk előállítani, ez esetben ezek sói nem szükségképpen használhatók fel a gyógyszerászetbe-n. A találmány szerinti eljárással kapott termékek megfelelő benzodiazepinekké dehidratálás útján alakíthatók át, ami a benzofenon-vegyület oldószeres vagy oldószermentes hevítése vagy megfelelő oldószerrel való elegyítése és az oldat állni hagyása útján érhető el. Az alkalmazandó oldószerek példái a kloroform, piridin és dimetilf ormamid. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékletek Celsius-hőmérsékleteket jelentenek. 1. példa: 5,0 g 2-brömaceta-mido- - 5-trif luormetil-benzof enont 150 ml vízmentes éterben feloldunk. Az oldatot 1 óra alatt, kavarás közben, 50 ml száraz, folyékony ammóniával reagáltatják. A kapott oldatot 5 órán át az ammónia visszafolyási hőmérsékletén kavarjuk, amihez szárazjég-aceton hűtőt használunk. Ezt ezután a szokásos vízhűtővel helyettesítjük és az ammóniát éjszakán át ledesztiHálni hagyjuk. A kapott szuszpenziót öt napon át közönséges hőmérsékleten pihentetjük, majd feldolgozzuk. Nyers 2-aminoacetamido-5-trifluormetil-benzoíenoní kapunk. 6 ml benzolból és 15 ml hexánból végzett átkristályosítás után a tiszta termék olvadáspontja 97—99°. A kiindulási anyagként használt brémacetilszármazékot az alábbi módon állítottuk elő: 80 g nátriumnitritei; kavarás közben lassan 460 ml konc. kénsavhoz adunk. 70°-ra történő melegítés után tiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot lehűtjük és 10—20° között lassan 200 g 2-klór-5-trifluormetil-anilinnal elbontjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 20°-on kavarjuk, majd 200 g nátrium-klorid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A nátriumklorid felesleget leszűrjük és a szüredéket 280 g cinkklorid 300 ml vízzel készített oldatával- elbontjuk, amikor a megfelelő diazonium-vegyület cinkklorid kettős sója kiválik. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk, 0°-on a kettős sót leszűrjük és hideg telített sóoldattal kimossuk. 120 g nátriumcianid és 72 g réz(l)cianid 300 ml vízzel készített oldatához kavarás és- 291 g jéggel végzett hűtés közben hozzáadjak a nedves cinkklorid kettős sót. 24 g nátriumkarbonát adagolása után a reaketóelegyet először egy órán át 20°-on, majd egy további órán át 70°-on kavarjuk. A reakeióelegyet lehűtjük és éterrel -extraháljuk, amikor nyers 2-klór-5~trifluormetil-be,nzonitriit kapunk. Ezt vízgőzdesztillícióval és a desztillátum szerves részének hexánból végzett kristályosítása val, megtisztítjuk. A tiszta vegyület ol-Fenolmaginéziumbromid oldatához, melyet 9,5 g magnéziumból, 58,5 g brómbenzolből és 500 ml vízmentes éterből készítettünk, kavarás- közben 39 g 2-klór-5-trifluormetil-benzionitril 20t) ml benzollal készített oldatát -adjuk. 400 ml oldószert Isdesztiilálunk és a reakcióele-gyet 16 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A Grignard-komplexeí 40 g -ammőiniumkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk, majd benzollal extraháljuk. A benzol off oldatból 40 ml, "konc. sósav hozzáadása után a 2-klór - 5-trifluormetil - be-nzof enoniminhidroklorid kicsapódik. Leszűrjük, benzollal kimossuk és vákuumban megszárítjuk; olvadáspont 248—251°. 60 g 2-klór-5-trifluo:rmetil-benzofenonimiinhidroklorid'Ot éjszakán át 300 ml toluol és 300 ml 25%-os kénsav elegyével kavarás- mellett, visszafolyatás közben hevítünk. A toluolos réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk, megszárítják és vákuiumban bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk, amikor a 39—40° olvadás-pontú 2-klór-5-trif luormetil-benzof en ónhoz jutunk. 50 g 2-klór-5-trifluormetil-benzofenont és 500 ml konc. vizes ammóniát lezárt edényben 10 órán