150601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás dién-származékok előállítására
150.601 3 Patkány: vérkoleszterin-feminizáló vizsgálat. Egér: Vérkoleszterin ? g 8 m CM •r; o OS) Ni <D ££^ '<!) ££^ ÍJ a eJ g «a :/: eJ g «a bß<^ -oh eJ g «a -<D 1° N .í5 ""^ m O w -1 Jí r Dózi vérk csök cd Feminizálódás l-J N 03 1 o ~ C J3 i CD -X> 'o -f >-> ^ ;3 % •<u t/j B •Cú u m V a> N o Ä -O !/! ^ Q U C' J Ösztrcn (mint összehasonlítási alap) 26 3—3000 1000 100 100 100 (x)-8,14-bisz-d.ehid,ro-13-cetü-18-norös/.tr.adi'0]-3-metil étéi* 2 300—1000 1000 100 1000 hatástalan {+) -8.14 -bisz-d eh idr o-ösizt r oin - 3 -m e ti lé te r-17 -et ilén 'vet ál 2 1000—3000 2000 50 3000 hatástalan {+)-8,14~bisz-dehidro-18-homo-Ö3ztron-3-motiléter-17-elilénketál 21 10--30OO 1200 85 kb. 4000 2,5 (+)-8,14-bisz-,de,hidro-13~,n-propil~lo-ni>ix)eztron--3-metiléter-d7-etiiénketál. 4 300—3000 3000 30 kb. 4000 2,5 12 100 0,01 0,1 0,0074 nem vizsgálva Látható, hogy a 18-homoketál vegyületnél az 'elfogadott kritérium szerint megadott vérkoleszterin ós íeminizáló tulajdonság közötti viszony patkány esetében 34 : 1. Akut toxicitás! vizsgálatoknál .(+)-8,14-.bisz-dehldro-18- homoösztron - 3-metilétar - 17-etilénketáit adtak az egereknek orálisan és intraperitoneális,a,n, egész 5 g/kg-os mennyiségig. Rendellenes viselkedést nein lehetett észlelni, valamennyi egér életben maradt, 14 nappal a kezelés után. A, szubakut toxieitási vizsgálatoknál 10 nőstény patkányt tartottak 6 hétig olyan diétán, amely ugyanabból az anyagból 0,005" ',,-ot, vagy 0,01%-ot tartalmazott. Valamennyi állat túlélte ezt az időszakot és nem lehetett toxikológiailag szignifikáns, sem pedig hisztopatoiógiai, vagy hematológiai változást a boncolásinál megfigyelni. (+)-8.14-ibiisz-dehidro - 18-hormo-öszt,ron - 3-metiléter-17-etilénketált perorálisan adtak férfiaknak és nőknek, akik esszenciális hiperkolkieszterinérniában, posztmenupauzás hiperkolineszterinérniában, és fokozott szérum-koleszterin szinttel járó postmyocardiális inf arctusban szenvedtek: napi adagként 5 mg aktív vegyületet kaptak, kapszula formájában. A 6—8 hétig tartó kezelés minden esetben a vérkoleszterin-koncentráció csökkenését eredményezte, ellentétes hatást különösen ösztrog én-aktivitást, vagy anorexiát nem észleltek. A vérkoleszterin koncentráció csökkenése egyes esetekben 30—40% volt. A találmányt a következő példák szemléltetik, melyekben a hőmérséklet C°-ban az infravörös adszorpciós adatok elnyelési maximumokban cm-'-ben, az ibolyántúli elnyelési adatok a maximális elnyelési helyeken m/x-ban, vannak megadva, a zárójelben levő számok pedig: a molekuláris extinkciós, koeficienst adják meg ezen hullámhosszokon. 1. példa: S>8 g (+)-8,14-bisz-dehidro-Ösztron-meiiléter és 300 ml etanol elegyéhez 4,2 g nátriumbőrhidrid. 200 mi etan.ol.lal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőfokon, majd vísszacsepegő hűtővel 4.5 percig forraljuk. Lehűtés és 1 N ecetsavval történő kisavanyítás után az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd, az elegyet éterrel extraháljuk. A mosott ás szárított éteres kivonatból az étert elpárologtatjuk, ' a maradékot pedig, mely 6,7 g, csökkentett nyomáson (fürdőhőfok 240 C°) 0,0003 mm-en ledesztillálva 4,9 g (+)-8,14-bisz-dehid!ro-ösztradiol-3-metilétert kapunk, halványsárga olaj formájában. Ibolyántúli abszorpció: 310 (19 800), Infravörös abszorpció: (KBr tárcsa) hidroxilhoz tartozó sávot mutatott (2980). 2. példa: 8 g (+ )-8,14-bisz-dehidr,o-8-homo~ösztron-metiléter és 200 ml etanol elegyéhez 1,4 g nátrium bórhidrid 120 ml etanollal készített oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőfokon 20 órán át keverjük. Ezután 40 ml 50%-os vizes ecetsav oldatot adunk hozzá és az elegyet csökkentett nyomásom szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk és az elegyet éterrel extraháljuk. A mosott es szárított extraktumokat elgőzölögtetjük és a maradék olajat 170:—210 C°-on (fürdőhőmérséklet) 0,0003 mm-en ledesztilláljuk. 6,3 g (+)-8,14-bisz-dehidro-18-ösatiradiol-3-!meti3.étert kapunk. Ibolyántúli abszorpció: 310 (24 700), talált C = 80,8%, H = 8,4%; C20H24O2 képlet alapján számítva C = 81,0%, H = 8,2%. 3. példa: 2,45 g (+)-8,14-bisz-dehidro - 13-cetil-18-morösztronmetiléter 65 ml etanollal készített oldatához 0,4.75 g nátriumbórhidrid 65 ml etanollal készített oldatát adjuk és az elegyet szobahőfokon 30 percig keverjük, majd visiszacsepegő hűtővel 3 órán át forraljuk és végül lehűtjük. Vizes ecetsavval kezelve és a 2. példa szerint dolgozva 2,2 g súlyú sötétvörös gumiszerű terméket kapunk, melyet
