150601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás dién-származékok előállítására
2 150.601 hidroximetilén csoport önmaga is átalakítható oxidációval, pl. krómisawal, karbonilcsoporttá. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja esetében a dién-ketont keitálozzuk, pl. oly módon, hogy a dién-ketont savas katalizátorral és ketálozó alkohollal, pl. etanollal, vagy metanollal, vagy glikollal, pl. etilénglikollal, propilén-1,3--glikollal, vagy 2,2-dimetilpropilén-l,3-glikollal hevítjük. A karbonil csoport ekkor dialkoximetilén vagy alkiléndioximetilén csoporttá alakul át, melyből a karbonil csopoi tot c va hkunlí'isc lvaOT vízmentes sósavgazzal íeasalt-dM i geneiahuk TT i a dién-ketont min1 1 ímHulo i i\<?«ot i 600 ^1 ± számú belga szabit> alomh^ i ''ej u hoikVso fi± keton savval katalizált V tos cikizek h eh al i a 7 állítjuk elő, a kéttíz cil1 -,1j h ^ ala u ,* hipln^ végre, hogy azt k h(i/ \^s ] i fvt^t, k aelk u hogy a dión-ke+ont elkult nénénk <; ^-'t iei oly módon, hogy a i°al joj => ^hez k ilozo a1 koholt adunk. Az R1 csoport, amely a szteroid 13-as helyzetben levő angularis belyettesítése, telített vagy telítetlen lehet és előnyösen 10-nél kevesebb, vagy még általánosabban 20-nál kevesebb szénatomot tartalmaz, pl. lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, allil-, n-butil-, izobutil-, but-2-enil-, 2-metil-prop-2-enil-, vagy cetilcsoport. Igen előnyös az ötnél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilesoport. Az alkilcsopoirt előnyösen szénhidrogén csoport, de helyettesített, vagy 'egyéb alkalmas csoport is lehet. Ha a CR2 csoportban levő egyik vagy mindkét R csoport szerves helyettesítő, így metil-, etil-, vagy más 5-nél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilesoport, a vegyületek 6 vagy 7 alkilcsoportot, vagy szerves helyettesítőt tartalmazó szteroidok előállítására szolgáló közbenső termékek. Előnyöd, ha mindegyik R hidrogén. Ha Q előnyösen helyettesítést nem tartalmazó metiléncsoport, azaz —CH2 —, amely egy ciklopentán gyűrű részét képezi, úgy az előállított vegyületek szteroidoknak és ezek analógjainak és homológjainak D-ciklopentáín gyűrűt tartalmazó közbenső termékei. Ha Q etiléncsoport, melynek nincs helyettesítője, azaz —CH2 —CH 2 —, mely egy ciklopemtán gyűrű részét képezi, az előállított vegyületek a D-homoszteroidoknak, ezek analógjainak, vagy homológjainak közbenső termékei. Az o-fenilén csoport előnyösen csak egy további helyettesítőt hordoz, amely méta-helyzetben van a CR2 csoporthoz képest ós p-helyzetben a másik helyzethez, mely a csatlakozó gyűrű részét képezi, azaz a szteroidok számozása szerint hármas helyzetű. Ez a helyettesítő előnyösen olyan, amely elektrofil aromás helyzetben egy aromás gyűrűt aktivál és főleg orto- és para-helyzetbe irányít. Erre a helyettesítésre megfelelő a hidrogénatom, acil-oxi- (pl. acetoxi-) alkoxi-, (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, vagy más 5-nél kevesebb szénatomot tartalmazó csoport (aminoacilamino-, monoalkilamino-, vagy dialkilamino-) pl. dietiiaminoesoport. A találmány szerinti eljáráshoz megfelélő kiinduló anyag előállítása a 6'00 244 számú belga szabadalomban van leírva. A találmány szerint előállított termékeket hidrogén ezéssel, palládium katalizátort használva és a két etilén kötést telítve, 8-izo-szteroid vegyületekké lehet átalakítani. A találmány szerint előállított termékek a 13-as helyzetben egy aszimmetrikus szénatomot tartal-PT'iri1 - é- ->n"ok megfúl" 1 a°n a szintézis során f< c ii'im 1 [-> n amn k t ie + j znek,> minthogy a 1 J a e r t 1 'ii^'mnu k egyenlő mennyi,n,_ \ { r- k itkm A 7 e g^ ik enantiomér persze 1 i\ o1 b 1 L ii j 1 t ítisi m itat, mint a másik hl L iiog 1 1 eiri* aktivitása, egye-1 1 un 1 /ti s '"l'io'dol aktivitásával, na•> \a_, '] j) mfi Kbí 1 a 13-béta vegyült ti ( v t il |d liünto Ha a teimék a 17-hidroxi m 17 1 ilo, \eo^ultt ut>y így másik aszimmetria centrum is van a 17-es helyzetben: a 17-keton. feltételezett borhidrides redukciója a hidroxicsoportot a 13-as helyaetben levő csoporthoz képest cisz-helyzetbe viszi. Hipokoleszteri'ti aktivitás. • Mint fentebb már említettük, a találmány olyan ^érkolaszterin szintet csökkentő vegyületek 'előállítására alkalmas, amelyeknél ez a tulajdonság az ösztrogén tulajdonságoktól elválasztva mutatkozik. Ezen tulajdonságok vizsgálatára a következő módszert használtuk: < iT t (100—no <? uhu) hm eotreket 9 napon 1 U o ibo'o d' z -,11 sl?ndud vegvúkttel (osztron-0 '> in\ i] ct jqf j j|t -\llo \ T /ul"+ tel, met -> tu 1 ( ! |H n ol 1 1 ik 'el m]i! ciózunk. \ U1 1 "i 1 'u'' A, 'hn m r all pit) ik a testiK1 K\' "-nlvM rs megrí' palink a vér-i]i i ( i V(,i Í\ mt itihoit A hntekoTsisag meg-U'-ipjl } T 1 •> + (-r k hos«, )<- 'phi cjildiik aao-i\ 7 íif ik S -ni isek a beip]- A ' 10%-kal 1 !> ,iiv 1 inn^l te 1 rol a lb 27 gram;ll,,.-> te^t^.te),..'- csökkentik. Ezen vizsgálati módszer alkalmazásánál az adagok 3 és SOOiO /tg között változtak, a normálisan használt tengericsíraolaj mennyisége 0,1 nil volt, de megemeltük ott, ahol ezt az oldhatósági viszonyok szükségessé tették. Az ösztrogén tulajdonság egy másik vizsgálati módja a szokásos méh-növekedési módszer, melyet Edgren írt le (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1956, 92, 569—71), mely szerint a vegyületeket annál a dózisnál hasonlítják össze, amelynél a 0,3 ml tengericsíraolajban feloldott vegyületből készített napi 0,1 ml injekcióval 3 napon át kezeit egerek méhének súlya megkétszereződik, amit az egerek felboncolása utáni 4. napon állapítanak meg. A kapott eredmények a következők: a kontroliegerek koleszterin-szintje 50—60 mg/100 ml között volt. Ni a vizsgált 5 patkányból álló csoportok számát mutatja, N2 pedig a vizsgált 8 egérből álló csoportok számát.
