150586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás axonális blokkoló hatású kvaternér vegyületek előállítására
2 150.586 R CH„ OH, CHOH -CH9 I ^H OH. ŐR, általános képletű tropeint valamely R' 0H2 -I (II) képletű helyettesített benzil-származékokkal hozunk reakcióba, vagy pedig valamely (III) CH„ CH; -CH — I1 H-R. I X CH — OH I * H I CHr OH képletű tropanol-származékot (III) képletű vegyülettel kvaternerezünk, majd az R2 acilgyököt a C(3) hidroxilcsoportjába bevive, (amely hidroxilcspportnak az N-hez viszonyított helyzete, áll. az R-csoportnak az N-hez vagy a C(3 ) hidroxil-, vagy aciloxicsoportjához, vagy az R -soport tagjainak egymáshoz viszonyított helyzete szintén szín, vagy anti lehet), állítjuk elő az (I) képletű kvater-ner tropeint. A reakciót nem-poláros oldószirben, célszerűen acetonban, metil-etil-ketonban. vagy acetonitrilben, szobahőfokon, a reakcióközeg forrpontján, vagy ezek közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, az aralkilszármazékot előnyösen kis feleslegben alkalmazva. A kitermelés az alkalmazott oldószerrel keveredő nem-poláros oldószer, célszerűen éter hozzáadásával növelhető. Ha az alternatíva másik eljárását alkalmazzuk, az acetilezést a reakciópartnerek természetétől függően 80—150 C° közötti hőmérsékleten történő ömlesztéssel végezzük, a savhalogenidet éterrel főzzük ki, a tisztítást ezután végezzük. Ha az acilezés oxisavval történik, célszerű ennek hidroxiic?oportját a savhalogenid készítése, valamint a kvaternerezés tartamára acilezéssel átmenetileg védeni, utána a védőcsoportot enyhe hidrolízissel eltávolíthatjuk. A találmányunk alapján, előállított vegyületek mutatta axonális blokkoló hatást eddig csupán 2, a tropánvázas vegyületektől szerkezetileg teljesen eltérő vegyület (dimetil-etil<b-klórbenzil)-ammónium-p-toluolszulfonát (Bretylium) 2-(oktahidro-l(IV) -azocinil)-etil-guanidin (Sanotensin, Guanetidin) esetében találtak. A találmányunk alapján előállított vegyületek, melyek a" kémiai irodalomban eddig nem ismert, s _e farmakológiai csoportban egészen új típust jelentő vegyületek, az említett két vegyülettel szemben jelentős előnyökkel is rendelkeznek, aktívabbak, vérnyomáscsökkentő hatásuk igen tartós, számottevő ganglionbénító hatással nem rendelkeznek, antiacetilkolin-hatásuk alig van, vagy teljesen hiányzik. További jelentős terápiás előnyük az, hogy a vérnyomás-süllyedést megelőző vérnyomásemelkedés igen gyenge, átmeneti, sőt egyeseknél teljesen hiányzik,' továbbá a gyomorbél traktusból igen jól felszívódnák. Különösen szembetűnik ezen előnyeik mellett kiemelkedő és váratlan alaphatásuk akkor, ha más ismert, némileg hasonló tropánvázas vegyületekkel hasonlítjuk őket össze. Az alábbi összehasonlító táblázatban a ganglionblokkoló hatás mértékét a tetraetilammóniumbromid hatásához viszonyítottuk, ennek hatását l-nek véve, az antiacetilkolin hatás mértékét pedig az atropinhoz viszonyítva adtuk meg, ennek hatását ugyancsak l-nek véve. A két jelzett hely magyarázata: 1. A vegyület ganglionizgató hatása 2,5-szer erősebb, mint a nikotin ugyanilyen hatása. 2. A vegyületnek gyenge ganglionizgató hatása van, de ennek időtartama 300—500-szor rövidebb, mint az azt követő vérnyomáscsökkentő hatásé.
