150574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
150.574 3 légkörben ledesztilláljuk, a maradékot 750 ml absz. benzolban oldjuk és 222 g (0,6 mól) 1-tozil-4-{3-metoxifenil)-4-ciano-piperidint adunk hozzá. Először csaknem homogén oldat képződik, amely azonban hamarosan rnegzavarosodik és egy szilárd anyag válik le. A reakcióelegyet 90 C° hőmérsékletű fürdőben, visszacsepegő hűtő alatt • 16 óra hosszat kevertetjük. Ezután jeges vízzel lehűtjük és a hideg reakcióelegyet bekeverjük 3,5 kg aprított jég és 350 g ammóniumklorid keverékébe. Rövid ideig tartó keverés után két réteg alakul ki. A benzolos réteget választótölcsérben elkülönítjük, a vizes réteget pedig kétszer extraháljuk kb. 500—500 ml benzollal. Az egyesített benzolos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Kb. 246 g nyers ketimin marad vissza mézga-sárga szirup alakjában, amely állás közben kikristályosodik. A •nyers ketimint azután tisztítás nélkül dolgozzuk íel. c) 4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin: 246 g nyers ketimint (amelyet 0,6 mól cianovegyületből nyertünk) 1500 ml 48%-os brómhidrogénsav és 246 g fenol hozzáadásával 3 óra hosszat hevítünk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet 1500 ml vízzel hígítjuk és a fenolt éterrel történő kirázás útján eltávolítjuk. A világosbarna hidrogénbromk-os oldatot ezután vákuumban, forgó rendszerű bepárló alkalmazásával bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük és a kapott kristálytömeget leszívatjuk, acetonnal mossuk és megszárítjuk. Hozam. 200 g. Az így kapott nyers 4-(3-hidroxifenil)-4--prűpionil-piperidin-hidrokloridot az alábbi módon mentesítjük az ammóniumbromidtól és alakítjuk át gyakorlatilag tiszta bázissá: A terméket 400 ml vízben oldjuk, aktívszénnel kezeljük és leszűrjük, majd az oldatot kb. 20 C° hőmérsékletre hűtjük le, majd keverés közben 50 ml tömény vizes ammóniumhidroxidot adunk hozzá, amikor is a bázis szilárd alakban leválik. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 97 g 4-(3-hidroxifanil)-4-propionil-piperidint kapunk (az elméleti hozam 70%-a), op. 222 C°. d) l-(3-fenil-propil)-4-{3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin: 2,32 g (0,010 mól) 4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidint 1.26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonáttal és 2.2 g (0,011 mól) 3-fenil-propil-bromiddal 25 ml etanolban keverés közben 48 óra hosszat hevítünk vísszacsepegő hűtő alatt. Ezután az etanolt eltávolítjuk, a maradékot kloroformmal (kb. 50 ml) választótölcsérbe öblítjük, majd 3X30 ml vízzel mosva mentesítjük a szervetlen sóktól. A kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,5 g "i-(3-fení l-pronil)-4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidint kapunk (az elméleti hozam 71.5%-a), op. 171 C°. ' e) l-(3-fenil-propü)-4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin-hidroklorid: A fenti módon kapott szabad bázist 30 ml etanolban oldjuk, az oldatot etanolos sósavoldattal határozottan savas reakcióig (;1 H = kb. 2) savanyítjuk, majd zavarosodásig étert adunk hozzá. Megdorzsolés után hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikor is kikristályosodik a kb. 95 CD -on olvadó higroszkópos hidroklorid. 2. példa: l-cinnamil-4-(3-h id ro •< i f eni 1)- 1-propionil-pipehdin-hidroklorid. 0,01 mól 4-(3-hidroxifenil)-4-propioinil-piperidinbol 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát es 2,15 g (0,011 mól) cinnamilbromid felhasználásával, 10 ml dimetilformamíd és 25 ml tetrahidrofurán elcgyúvel 2 óra hosszat visszacsepegő huto alatt hevítve, majd etanol és éter elegyéből atknstalyosítva 2 K l-cinnamil-4-(3-hidroxifenÜ> -4-propionil-piperid'm-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 51,5%-a), op. 223 C° A szabad bázisból, a számított mennyiségű metánszulfonsavval állíthatjuk elő az l-cinnamil-4--(3-hidroxifenil) - 4-propianil - pipei-idin-metáiiszulfonátot, amely 1!15—)R<) C '. ori olvad _ 3. példa: l-[3-(2-furil)-propii|-4-(;3-hidroxifenil)-4-propionil-pip( .n ( |in-hidrokloríd. 0,01 mól 4-(3-hi(lr«,xifenil)-4-propionil-piperidinbol 1,26 g (0,015 mól) nátriumnidrogénkarbonát és. 1,6 g (0,011 mól) :i-(2-furiI)-propilklorid felhasználásával. 25 ml (•[.•mólban 4ü óra hosszat visszacsepego hűtő alatt lv.-vílve. 1.7 g l-[3(2-furil)-propil]-4-(3-hidroxifcn i I) - 4-propíonil-piperidin-hidroklondot kapunk (az <:lméleti hozam 45%-a), amely 85 C -tói zsugorodik és 140 C"-on bomlás közben olvad. 4. példa: l-(p-metilcin,namil)-4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-pip-rid i n-hidroklorid. 2,33 g (0,010 mól) 4-(3-hkiroxifenil)-4-propionil-piperidint 2,3 g (0,011 mól) p-metücinnamilbromiddal és l,2f; g (0,015 mól) nátriumbidrogénkarbonattal 2 óra hosszat hevítünk 10 ml dimetilformamid és 25 ml tetrahidrofurán elegyével, keverés közben, vííis/acsepegő hűtő alatt. Ezután az oldószert vízfürdőn led~«UUáljuk, mimellett a desztiiláció teljeswHétele coljából a végén vákuumot alkalmazunk, majd :x maradékot 40 ml Kloroformban oldjuk és &z oldatot választótölcserben 3X25 ml vízzel rnr/^uk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot ledeszülláljuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk és 4 ml 2.Ö n etanolos sósavoldatot adunk hozzá. Absz. C-tert adunk ezután zavarosodás fellépéséig az oldathoz, majd a hidrokloridot kikristályosodni hagv^ik. Éjjelen át hűtőszekrényben hagyjuk az el'^yet állni, majd a kivált kristályokat Szívatjuk és éterrel mossuk. Az így kapott termék 168—171 C°-on olvad. Etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 2.3 g HP-metilci.nnamil)-4-(:j-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin-hidrokloridot kapunk az elméleti hozam 57.5%-a), op. l(>g c".
